慢性肾病（CKD）与血脂异常密切相关，心血管疾病是慢性肾病患者死亡的主要原因。然而，在重度CKD患者中，他汀治疗的获益随着eGFR的下降而降低，非他汀类药物（如烟酸）的临床获益数据有限或有禁忌症。2021年11月，发表在《Circulation》的一项研究显示，对于肾功能损伤且患有心血管疾病或糖尿病的患者，他汀的同时，加用鱼油制剂二十碳五烯酸乙酯可进一步扫除残余心血管风险。

降脂药降低心血管事件不尽如人意 二十碳五烯酸乙酯能进一步降低

在CVD或有心血管风险因素的患者中，降低低密度脂蛋白胆固醇的药物可改善生存，预防首次或后续心血管事件，并减少冠状动脉血运重建需求。尽管高甘油三酯血症是心血管事件的独立预测因子，但对降低甘油三酯水平药物（包括烟酸和贝特类药物）进行的随机研究，降低心血管事件成功率较低。

海洋衍生长链多不饱和n-3脂肪酸混合物可以有效降低甘油三酯水平，但目前的研究尚未证明其能降低他汀治疗患者的心血管事件。然而，根据n-3脂肪酸配方的特定脂类成分，临床获益可能不同。二十碳五烯酸乙酯是含有单长链小鼠ω-3脂肪酸的乙酯。

REDUCE-IT研究将8179名确诊CVD、糖尿病及其他心血管风险因素的他汀治疗患者，随机分配至每日二十碳五烯酸乙酯4g或匹配的安慰剂组中。中位随访4.9年，二十碳五烯酸乙酯组心血管死亡、心梗、卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛组成的主要复合终点相对风险降低25%。这项研究进一步证明，使用二十碳五烯酸乙酯治疗的患者，心血管死亡、心梗或卒中组成的复合终点相对风险降低26%。

在CKD患者中，CVD仍然是发病和死亡的主要原因。然而，由于数据的空缺和阴性研究结果，在普通人群至CKD人群中应用经验证的CVD治疗，获益存在不确定性，尤其是在晚期肾病患者中。

最新研究：他汀治疗的各类肾功能障碍患者 二十碳五烯酸乙酯都能降低缺血事件

发表在《Circulation》的该项研究，在参与REDUCE-IT研究的各肾功能范围内的患者中，探讨了二十碳五烯酸乙酯vs安慰剂的影响。

REDUCE-IT是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究。将接受他汀治疗且甘油三酯升高（135～499 mg/dL）并患有CVD或糖尿病及1个额外风险因素的患者，随机分配至使用二十碳五烯酸乙酯（每天4 g）或安慰剂组中。来自REDUCE-IT研究的患者，按照预先设定的估计肾小球滤过率（eGFR）进行分类，以分析二十碳五烯酸乙酯对主要终点指标（心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的复合）和关键次要终点指标（心血管死亡、非致命性心梗或非致命性卒中的复合）的影响。

在8179名REDUCE-IT研究患者中，中位基线eGFR为75 mL/min/1.73m²（范围为17～123 mL/min/1.73m²）。在研究随访期间，二十碳五烯酸乙酯组与安慰剂组的中位eGFR无有意义的差异。

各类基线eGFR中，二十碳五烯酸乙酯无一例外都降低了主要和关键次要复合终点指标。

eGFR＜60 mL/min/1.73m2的患者，二十碳五烯酸乙酯降低主要复合终点指标（二十碳五烯酸乙酯vs安慰剂，21.8%vs28.9%；风险比[HR]，0.71[95%CI，0.59～0.85]；P=0.0002）和关键次要复合终点指标（16.8%vs22.5%；HR 0.71[95%CI，0.57～0.88]；P=0.001）绝对风险的幅度最大，相对风险降低幅度相似。

在eGFR＜60 mL/min/1.73m2组中，心血管死亡数值降低幅度最大（二十碳五烯酸乙酯组：7.6%；安慰剂组：10.6%；HR，0.70[95%CI，0.51～0.95]；P=0.02）。

eGFR＜60 mL/min/1.73m2的患者，尽管二十碳五烯酸乙酯治疗后房颤/房扑（二十碳五烯酸乙酯：4.2%；安慰剂3.0%；HR 1.42[95%CI，0.86～2.32]；P=0.17）和严重出血（二十碳五烯酸乙酯：5.4%；安慰剂3.6%；HR，1.40[95%CI，0.90～2.18]；P=0.13）发生率的数值最高，但各类eGFR中，房颤/房扑和严重出血的HRs相似（房颤/房扑，P =0.92；严重出血，P =0.76）。

由此，作者认为，在REDUCE-IT研究中，对于基线时各类eGFR患者，二十碳五烯酸乙酯降低了致命性和非致命性缺血事件。

CKD患者常用降脂药获益有限 二十碳五烯酸乙酯填补了空白

CKD与血脂异常密切相关，CVD仍然是CKD患者死亡的主要原因。在重度CKD患者中，常用心血管药物可能对血脂异常无效。他汀治疗的获益随着eGFR的下降而降低。关于CKD患者应用非他汀类药物（如烟酸）的临床获益，数据有限。吉非贝齐和非诺贝特均经肾脏清除，因此需要减少剂量或根据CKD的严重程度避免使用。

CKD的血脂异常主要表现为高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇水平降低。因此，以降低甘油三酯为目标的治疗可能会改善心血管风险。3项研究已经调查了海洋衍生n-3脂肪酸与心血管结局之间的相关性；然而，这些研究都是在血液透析患者中进行，并且使用的n-3脂肪酸制剂不如二十碳五烯酸乙酯更对症。因此，仍然迫切需要对高甘油三酯血症的治疗和相关心脏保护作用进行研究，并确定其在各种肾脏疾病患者中的有效性和安全性。

上述研究显示，他汀治疗甘油三酯升高且低密度脂蛋白胆固醇控制良好的患者中，在基线广泛的肾功能范围内，鱼油制剂二十碳五烯酸乙酯可减少心血管事件。

尽管他汀类治疗后低密度脂蛋白胆固醇得到了很好的控制，但甘油三酯升高的患者仍有明显的冠状动脉事件残留风险。已证明，在该患者群体中，使用二十碳五烯酸乙酯治疗可显著降低心血管事件和死亡率。这些发现适用于各基线肾功能范围内的慢性肾病患者。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circulation . 2021 Nov 30;144(22):1750-1759.
Benefits of Icosapent Ethyl Across the Range of Kidney Function in Patients With Established Cardiovascular Disease or Diabetes: REDUCE-IT RENAL
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34706555/