男性尿道下裂，胎儿发育时期雄激素暴露不足是原因之一。生殖道与血管系统在同一时间发育，尿道下裂男性的血管系统或也堪忧。

2022年3月，英国学者发表在《Eur Heart J》的一项研究，考察了尿道下裂与血管功能障碍和心血管风险增加的相关性。

尿道下裂男性或因生殖道发育期雄激素缺乏 同一时间发育的血管或也受累

雄激素除了作用于性腺外，还有重要的心血管作用，包括调节血管收缩和舒张。性腺机能减退生物学上的定义为循环睾酮浓度低下，并已被确定为男性内皮功能障碍的独立决定因素。

临床研究表明，成年男性性腺机能减退与心血管疾病继发的发病和死亡相关。睾酮缺乏/性腺机能减退影响血管功能的分子学和细胞学机制，非常复杂，涉及多种雄激素敏感信号通路。尤其是，睾酮通过调节血管平滑肌细胞Ca2+通道的表达和活性、细胞内Ca2+稳态、Nox衍生活性氧（ROS）生成、一氧化氮生成、Rho激酶激活和有丝分裂激活蛋白激酶磷酸化，来影响血管反应性。

临床前研究表明，胎儿发育过程中存在一个男性化窗口期，生殖道的男性化则需要雄激素的帮忙。在此关键窗口期缺乏雄激素，会影响阴茎的正常发育，并可能表现为尿道下裂，定义为男孩尿道口位置异常。

大多数生殖器异常（如尿道下裂）的46,XY男孩，在童年时期睾酮水平正常；然而，尿道下裂的男孩往往肛门生殖距离（AGD）和肛门阴囊距离较短，这是产前雄激素暴露减少的标志。

鉴于患有尿道下裂的男孩在胎儿发育的关键时期缺乏雄激素，在此期间血管系统也在发育，因此，研究者猜测，患有尿道下裂的男孩有早发性血管功能障碍的可能。

英国研究：尿道下裂青少年血管功能障碍风险升高 易患高血压和心血管疾病

发表在《Eur Heart J》的该研究，以尿道下裂作为性腺机能减退的替代标志物，探究了尿道下裂是否与血管功能障碍相关，及其是否为心血管疾病的风险因素。

该项研究对患有尿道下裂的青少年和对照组进行临床血管分型。从接受尿道下裂修复的男孩和对照组的阴茎皮肤中分离出小的皮下动脉，并通过肌动描记法评估功能研究。

对血管平滑肌细胞评估：Rho激酶、活性氧（ROS）、一氧化氮合酶/一氧化氮和DNA损伤。用血浆和尿液评估全身氧化应激。将有尿道下裂病史的男性与对照组的医院事件数据进行比较。

在患有尿道下裂的青少年中，收缩压（P=0.005）、脉压（P=0.03）和颈动脉内膜-中层厚度标准偏差得分（P=0.01）升高。

尿道下裂男孩的动脉U46619诱导的血管收缩增加（P=0.009），乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张减少（P＜0.0001），硝普钠诱导的内皮非依赖性血管舒张减少（P＜0.0001）。

出生时患有尿道下裂的男性患心律失常[比值比（OR）2.8，95% CI 1.4～5.6，P=0.003]、高血压（OR 4.2，95%CI 1.5～11.9，P=0.04）和心衰（OR 1.9，95%CI 1.7～114.3，P=0.02）风险增加。

因此，尿道下裂与成年期血管功能障碍相关，易患高血压和心血管疾病。潜在机制涉及Rho激酶和Nox5/ROS依赖信号的干扰。这些新发现揭示了性腺机能减退症血管损伤的分子机制，并确定尿道下裂是男性心血管风险因素。

尿道下裂是男性心血管疾病的重要风险因素

流行病学、临床研究和试验性研究均表明，睾酮在心血管（病理）生理学中起重要作用。早期研究显示，睾酮过多易导致男性发生心血管疾病，而最近的研究表明，睾酮缺乏也与早发冠心病、动脉粥样硬化和高血压有关。这些数据相互矛盾，可能与研究在不同发育阶段进行，以及睾酮对心血管系统的不同直接作用相关，而不受生殖系统的影响。

为了阐明这一问题并探索睾酮缺乏对心血管影响的潜在分子机制，该研究将尿道下裂作为性腺机能减退的标志物。

研究的主要结果表明：（i）尿道下裂青少年血管结构有改变，表现为颈动脉内膜中层厚度增加；（ii）尿道下裂男孩的小动脉、内皮功能和血管反应性显著受损；（iii）有尿道下裂病史的成年男性，因主要诊断为心衰、心律失常或高血压而住院的风险增加。

该研究还发现Rho激酶激活、Nox5诱导的ROS生成、氧化还原调节的信号传导和血管平滑肌细胞的表观遗传学改变，是尿道下裂血管改变的重要分子机制。

该研究结果表明，尿道下裂易导致血管功能和结构改变，这可能导致男性心血管疾病。尿道下裂者睾酮水平较低，通过放大Rho激酶激活和诱导氧化应激，对血管平滑肌细胞中的信号传导产生负面影响，这一过程可能导致血管改变，而尿道下裂在胎儿发育的关键时期雄激素暴露不足。这些新发现确定了尿道下裂是男性心血管疾病的重要风险因素，这种现象在整个生命周期都很明显。

综上所述，该研究发现，患有尿道下裂的男孩有早期血管功能障碍的证据，包括Rho激酶激活和氧化应激增加导致的过度收缩和血管舒张受损，这在之后表现为血管重塑、青春期收缩压升高、成年因心血管疾病住院的风险增加。这些现象的分子机制包括Nox5诱导的ROS生成、Rho激酶激活和NOS/一氧化氮的下调，这些过程改变了血管平滑肌细胞的功能。

尿道下裂导致这些影响的确切过程尚不清楚，但表观遗传变化（可能在子宫内发生）可能很重要，值得进一步研究。需要进行纵向评估心血管的前瞻性研究，以确定研究结果的临床意义。

（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J. 2022 Mar 17;ehac112.
Vascular dysfunction and increased cardiovascular risk in hypospadias
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35296881/