临床显著血管外溶血引起的贫血症状会影响使用C5抑制剂（雷夫利珠单抗或依库珠单抗）治疗的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）患者。

2023年12月，韩国、英国、马来西亚等国学者发表在《Lancet Haematol》的一项双盲、随机、3期试验（ALPHA），考察了在雷夫利珠单抗或依库珠单抗治疗PNH合并临床显著血管外溶血患者的基础上，加用达尼考班（danicopan）的有效性和安全性。

C5抑制剂治疗PNH可导致血管外溶血

PNH是一种罕见的末端补体激活失控疾病，患病率为1.04～3.81/10万人。PNH的特点为血管内溶血；主要不良血管事件，包括血栓形成；器官损伤（如肾脏）；死亡率增加。

在PNH中，受影响红细胞的末端补体激活不受控制，是由补体替代途径的持续激活驱动的，导致糖基磷脂酰肌醇缺乏的红细胞易受膜攻击复合物介导的血管内溶血的影响。PNH的当前治疗标准为末端补体成分5（C5）抑制剂依库珠单抗或雷夫利珠单抗。近端C3抑制剂pegcetacoplan于2021年在美国获批用于PNH患者，在欧盟获批用于C5抑制剂治疗至少3个月后贫血的PNH患者。通过预防血管内溶血、减少血栓性事件和改善肾功能，雷夫利珠单抗或依库珠单抗可降低发病率和死亡率。

血管外溶血是C5抑制剂治疗的一种机制性后果。对于PNH患者，“临床显著血管外溶血”没有一致的定义，但其特征为持续性贫血或在消除其他原因后血红蛋白低，网织红细胞升高，需要输血。研究者将当前试验中使用的临床显著血管外溶血的定义应用于雷夫利珠单抗治疗PNH患者的临床试验。根据这一分析，10%～20%的患者出现临床显著血管外溶血。

达尼考班作为雷夫利珠单抗或依库珠单抗的添加治疗 显著改善血红蛋白浓度

发表在《Lancet Haematol》的本研究，旨在评估达尼考班的有效性和安全性。达尼考班是一种研究性、创新性、口服补体因子D抑制剂，作为雷夫利珠单抗或依库珠单抗的添加治疗，用于PNH合并临床显著血管外溶血患者。

ALPHA是一项正在进行的国际、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估达尼考班作为雷夫利珠单抗或依库珠单抗的添加治疗。患者入组标准为接受雷夫利珠单抗或依库珠单抗治疗至少6个月，PNH合并临床显著血管外溶血（血红蛋白≤9.5 g/dL；绝对网织红细胞计数≥120×109/L）的成人（年龄≥18岁）。使用互动反应技术系统，患者被随机分配（2:1）至达尼考班/安慰剂+雷夫利珠单抗组或依库珠单抗组，为期12周。

根据输血史、血红蛋白和从日本招募的患者对随机分组进行分层。首次口服达尼考班剂量为150 mg，每日3次；根据临床反应，允许每天3次升级至200 mg。依库珠单抗（每2周）的输注剂量水平为900 mg～1500 mg，雷夫利珠单抗（每月或每8周）的输注剂量水平为3000 mg～3600 mg。

主要终点为自基线到第12周的血红蛋白浓度变化。研究者在此提出方案预先指定的中期分析，当大约75%的参与者被随机分配到治疗组，并在12周时完成或停止治疗时进行计划。

2020年12月16日～2022年8月29日随机分配患者。在数据截止点（2022年6月28日），73名患者被随机分配，接受治疗，并进行安全性分析（达尼考班，n=49；安慰剂，n=24）。方案预先指定的中期疗效分析集纳入前63名参与者（达尼考班，n=42；安慰剂，n=21）。

在第12周，与安慰剂+雷夫利珠单抗或依库珠单抗相比，达尼考班+雷夫利珠单抗或依库珠单抗增加了血红蛋白水平（最小二乘平均值[LSM]自基线的变化：达尼考班，2.94 g/dL[95% CI 2.52～3.36]；安慰剂，0.50 g/dL[-0.13～1.12]；LSM差异，2.44 g/dL[1.69～3.20]；p＜0.0001）。

达尼考班组的3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（2/49例患者[4%]）、白细胞减少症（1例[2%]）、中性粒细胞减少（2例[4%]）、胆囊炎（1例[4%]）、新冠（1例[2%]）、天冬氨酸氨基转移酶升高（1例[2%]）和血压升高（1例[2%]），安慰剂组为贫血（1/24例患者[4%]）、血小板减少症（1例[4%]）和衰弱（1例[4%]）。

达尼考班组报告的严重不良事件为胆囊炎（1例[2%]患者）和新冠（1例[2%]患者），安慰剂组报告贫血和腹痛各1例（4%）患者。研究中未报告与研究药物或死亡相关的严重不良事件。

这些主要疗效和安全性结果表明，在第12周，作为雷夫利珠单抗或依库珠单抗的添加治疗，达尼考班显著改善了血红蛋白浓度，没有新的安全问题，这表明PNH合并临床显著血管外溶血患者的获益-风险状况有所改善。

达尼考班添加治疗具有积极的获益-风险特征

这些结果建立在2期数据的基础上。2期数据证明了达尼考班在未经C5抑制剂治疗的PNH患者中的疗效，或达尼考班作为添加治疗在对依库珠单抗应答不足（血红蛋白≤10.0 g/dL）患者中的疗效。此外，达尼考班组和安慰剂组在血红蛋白（2.44 g/dL）方面的差异与既往研究中观察到的从依库珠单抗转为pegcetacoplan单药治疗（2.69 g/dL）后的差异相似。通过乳酸脱氢酶评估，两组对血管内溶血的充分控制均维持了12周。

达尼考班显著改善胆红素浓度和网织红细胞绝对计数，与临床显著血管外溶血的减少一致。在达尼考班组，平均C3片段沉积自基线到第12周减少，而安慰剂组则随时间增加。这可以通过逆转与延长C5抑制剂治疗相关的临床显著血管外溶血的发生机制来解释，该机制是由一部分患者存活的PNH红细胞上持续的C3沉积引起的。自基线到第12周，两组患者的总体健康和生活质量均得到维持。

疲劳是PNH患者临床显著血管外溶血最常报告的症状之一。与安慰剂组FACIT-Fatigue评分约2分相比，达尼考班组的评分平均提高了近8分，这表明达尼考班治疗可使PNH患者的疲劳改善具有临床意义且具有统计学意义，定义为PNH患者变化为5分。这一发现得到了达尼考班vs安慰剂在EORTC QLQ-C30疲劳量表评分方面显著改善的支持。

总之，这些3期结果表明，因为可维持末端补体活性和血管内溶血的控制，同时有效治疗临床显著血管外溶血，达尼考班作为PNH患者雷夫利珠单抗或依库珠单抗的口服添加治疗具有积极的获益-风险特征。雷夫利珠单抗和依库珠单抗对于患者来说是有利的治疗方法，因为它们可以确保由于补体扩增条件或仅使用近端抑制剂剂量不足而引起的有限突破性血管内溶血。因此，达尼考班联合雷夫利珠单抗或依库珠单抗的替代途径抑制可控制PNH固有的末端补体活性和血管内溶血，同时防止临床显著血管外溶血和严重的突破性血管内溶血，从而降低发病率和死亡率。

（选题审校：胡杨 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Haematol. 2023 Dec;10(12):e955-e965.
Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38030318/