刚开始透析的患者，最初90天是高风险期。既往已经证明，缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）能安全有效地纠正慢性肾病患者和透析患者的贫血。那么，其对于这一脆弱人群是否也同样安全有效呢？

2022年4月，美国、英国、澳大利亚等国学者发表在《JAMA Intern Med》的一项随机临床研究显示，在这一脆弱人群中，达普司他纠正贫血不劣于红细胞生成刺激剂（ESA）阿法达贝泊汀。

新发透析患者处于高风险期 HIF-PHI纠正贫血的有效性安全性未知

刚开始透析的最初90天是患者的高风险期，其死亡率是随后9个月的2倍。新发透析事件定义为90～120天内开始的透析。新发透析患者会经历生理和心理的突然变化，包括尿毒症介质清除产生的代谢流、贫血的纠正，以及代谢性骨病、血压和细胞外容量参数的变化。患者也有炎症加剧和蛋白质-卡路里营养不良的情况。鲜有研究考察在慢性肾病这一重要阶段，ESA和新型HIF-PHI相比的有效性和安全性。

氧感应通路的发现，以及随后对诱导内源性促红细胞生成素合成和分泌的化合物的鉴定和检测，是纠正慢性肾病贫血的另一种策略。这些HIF-PHI化合物通过抑制HIF-PH结构域酶刺激红细胞生成。这种抑制作用稳定了HIF-α转录因子，并诱导参与低氧适应的HIF应答基因，包括内源性促红细胞生成素、血管内皮生长因子，以及某些调节铁摄取、动员和转运的基因，从而导致铁调素生成减少。

与传统ESA相比，HIF-PHI药物的潜在优势包括生理性内源性促红细胞生成素水平、口服给药、红细胞生成的铁利用率更高，以及纠正对ESA低反应患者的贫血。

达普司他是一种HIF-PHI类药物，在既往对慢性肾病患者和透析患者进行的临床研究中，增加血红蛋白达标率的有效性，与阿法依泊汀或阿法达贝泊汀一样。然而，达普司他在新发透析患者中的疗效和安全性，尚未得到检验。

前瞻性研究：这一危险阶段的患者 52周时达普司他不劣于阿法达贝泊汀

发表在《JAMA Intern Med》的该研究，旨在评价达普司他vs阿法达贝泊汀治疗新发透析患者慢性肾病贫血的疗效和安全性。

该项前瞻性、随机、开放标签临床研究，于2017年5月11日～2020年9月24日在14个国家的90个医疗中心进行。

纳入标准为晚期慢性肾病患者，计划在筛查后6周内开始透析，或在随机分组前90天内开始接受血液透析或腹膜透析，筛查时血红蛋白浓度为8.0～10.5 g/dL（换算为g/L，乘以10），随机分组时血红蛋白为8.0～11.0 g/dL，未经ESA治疗或接受过有限的ESA治疗，且铁充足。

按1:1的比例，将参与者随机分配至达普司他组或阿法达贝泊汀组。

意向治疗人群的主要分析评估自基线到评估期（第28～52周）血红蛋白浓度的平均变化，以评估达普司他vs阿法达贝泊汀的非劣效性（非劣效界值，−0.75 g/dL）。主要次要终点为自基线到第52周的平均每月静脉注射铁剂量。该研究还比较了两组的治疗紧急事件和严重不良事件发生率，以评估安全性和耐受性。

共纳入312名患者（中位[IQR]年龄，55[45～65]岁；194名[62%]男性），随机分至达普司他组（157名患者；中位[IQR]年龄，52.0[45～63]岁；96名[61%]男性）或阿法达贝泊汀组（155名患者；中位[IQR]年龄，56.0[45～67]岁；98名[63%]男性）；306名患者（98%）完成研究。

在评估期内，达普司他组和阿法达贝泊汀组的平均（SD）血红蛋白浓度分别为10.5（1.0）g/dL和10.6（0.9）g/dL，调整后平均治疗差异为−0.10 g/dL（95% CI，−0.34～0.14 g/dL），表明具有非劣效性。

自基线到第52周，两个治疗组的每月平均静脉注射铁使用量都有所减少；然而，在减少每月静脉注射铁使用量方面，达普司他不优于阿法达贝泊汀（调整后平均治疗差异，19.4 mg[95% CI，−11.0～49.9 mg]）。

达普司他组和阿法达贝泊汀组的不良事件发生率分别为76%和72%。

因此，该项随机临床研究发现，达普司他治疗慢性肾病贫血不劣于阿法达贝泊汀，并且可能是新发透析人群中传统ESA的潜在口服替代品。

非计划开始透析患者是高危中的高危 达普司他仍安全有效

该项随机临床试验表明，在接受血液透析和腹膜透析的患者中，52周时，在增加和维持血红蛋白浓度方面，达普司他非劣效于阿法达贝泊汀。两个治疗组血红蛋白自基线的变化差异为0.10 g/dL。此外，多个亚组对达普司他和阿法达贝泊汀的反应相当，且两种治疗都有效，即使在炎症标志物水平较高（如高敏C反应蛋白）的患者中也似乎如此。

铁剂的使用是一个关键次要结局，达普司他和阿法达贝泊汀治疗患者间相似，与阿法达贝泊汀组患者相比，达普司他组患者铁剂的使用没有显著减少。

总体而言，达普司他的安全性似乎与阿法达贝泊汀相似，未发现预料之外的安全性问题。

在关键亚组，即血液透析和腹膜透析受试者以及计划vs非计划开始透析的患者中，观察到达普司他的疗效。在新发透析患者中，尤其是在非计划开始透析的患者中的有效性，很重要。因为在这些患者中，ESA低反应性发生率较高，且心血管事件和死亡风险增加。

非计划开始透析，通常与使用临时透析导管以及代谢和体液转移相关，这反过来会增加住院风险。达普司他诱导的血红蛋白应答，独立于基线的高敏C反应蛋白水平，进一步支持其在炎症水平升高的透析患者中的疗效。

一些铁动力学指标在治疗组间存在差异，尤其是铁调素（组间差异约为17%）和总铁结合能力，达普司他组增加，对照组未改变；然而，组间静脉铁的使用没有差异。HIF-PHI对新发透析患者铁调素水平的影响，既往已有报道。

透析患者的铁剂主要通过静脉给予，而非口服，所以可能没有观察到达普司他对铁剂使用的影响，因为铁调素对铁在肠细胞上的排出有更大影响。尽管铁代谢参数发生变化，但治疗组间静脉注射铁使用没有差异，目前尚不清楚原因，需要进一步研究。

在这项研究中，治疗组间的血压值没有影响。

总之，达普司他可有效维持非计划开始透析患者、腹膜透析患者和炎症患者亚组的血红蛋白浓度。在该项为期52周的研究中，治疗组间的安全性相似；科学界和医疗界仍在等待长期安全性数据，并建议进行更多的研究。基于该研究中的疗效和短期安全性数据，达普司他可能是开始透析的慢性肾病患者传统ESA的潜在口服替代选择。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Intern Med. 2022 Apr 4;e220605.
Efficacy and Safety of Daprodustat for Treatment of Anemia of Chronic Kidney Disease in Incident Dialysis Patients: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35377393/