高尿酸不控制，肾功能会逐渐衰竭；把尿酸降下来，能保护肾脏，几乎是共识。然而，2022年6月，美国学者发表在《JAMA Netw Open》的一项研究，颠覆了这一观念，尿酸水平稍高者降尿酸，或还破坏肾功能。

尿酸升高与肾功能下降或互为因果 降低尿酸或能保护肾功能

超过10%的美国普通人群受到慢性肾病的影响。据估计，全世界约有8.5亿人受肾病影响。慢性肾病的发病率和流行率如此之高，努力确定肾病的可治疗风险因素非常重要。

尿酸是嘌呤的一种代谢产物，具有多种有害作用，包括血管平滑肌细胞增殖、抑制一氧化氮生成、内皮功能障碍和氧化应激。这些可能转化为对器官的有害影响，可能解释了观察性研究中尿酸水平升高与全因死亡率、缺血性卒中、心肌梗死和充血性心力衰竭的相关性。

此外，高尿酸水平与高血压相关，这可能解释了其直接影响肾脏结构之外，其他潜在对肾脏功能的有害作用。

已有研究表明，尿酸水平升高与已存在慢性肾病进展相关，但肾功能与尿酸水平的因果关系很复杂，因为肾功能降低本身可能导致高尿酸血症。在荟萃分析中，尿酸水平较高也与既往健康个体慢性肾病发病率较高相关，但个体观察性研究显示了不同的结果。

最新研究出人预料：无肾病的尿酸水平稍高者 降尿酸与肾脏结局较差相关

发表在《JAMA Netw Open》的该研究，旨在探究开始降尿酸治疗与慢性肾病发病的相关性。

这项队列研究纳入2004年～2019年在美国退伍军人事务部医疗机构接受治疗的eGFR为60 mL/min/1.73 m²或以上且无蛋白尿的患者。临床研究建模拟方法，包括倾向评分加权用于最小化混杂因素。分析了2020年～2022年的数据。

暴露为新开始降尿酸治疗。主要结局为eGFR小于60 mL/min/1.73 m²、新发蛋白尿和终末期肾病的发生率。

共评估了269651名患者（平均[SD]年龄57.4[12.5]岁；252171名[94%]男性）。其中，29501名患者（10.9%）开始降尿酸治疗，240150名患者（89.1%）没有。在倾向评分加权后，接受治疗和未接受治疗的患者的基线特征（包括血清尿酸水平）相似。

在整个队列中，降尿酸治疗与eGFR小于60 mL/min/1.73 m²（加权亚危险比[SHR]1.15[95%CI，1.10～1.20]；P＜0.001）和蛋白尿（SHR，1.05[95%CI，1.01～1.09]；P＜0.001）的发生风险较高相关，但与终末期肾病风险无关（SHR，0.96[95%CI，0.62～1.50]；P=0.87）。

在亚组分析中，降尿酸治疗与肾脏结局较差的相关性，仅限于基线血清尿酸水平为8 mg/dL或更低的患者。

这些发现表明，在肾功能处于正常参考范围内的患者中，降尿酸治疗与改善肾脏结局无关，反而可能会给血清尿酸水平较低患者带来危害。

嘌呤醇能引起急性过敏诱发急性间质性肾炎 造成肾损伤

在这项针对美国退伍军人的大型全国性队列研究中，降尿酸治疗与肾脏结局改善无关，包括eGFR低于60 mL/min/1.73 m²、蛋白尿或终末期肾病的发生率。

研究结果与研究者的假设相反，降尿酸治疗与新发慢性肾病发病率更高相关，与终末期肾病的发病率无关。在亚组分析中，降尿酸治疗与肾脏结局不佳的相关性，仅限于基线血清尿酸水平为8 mg/dL或以下的患者，而在血清尿酸水平大于8 mg/dL的患者中，相关性不显著。

这些结果不支持降低尿酸对新发慢性肾病有直接获益，支持最近的大型随机临床试验的结果，即对于已确诊慢性肾病者，别嘌呤醇没有延缓进展的益处。该研究令人瞩目，因其规模庞大、全国代表性和使用了广泛临床数据的综合信息。

较小型的研究表明，已存在肾病患者降低血尿酸水平有益，但2项考察降低1型糖尿病患者和非糖尿病患者尿酸水平的大型随机临床研究发现，高尿酸血症的治疗并未改善已有肾病的进展。鲜有临床研究考察降尿酸治疗对新发慢性肾病发病率的影响。虽然有研究证明降低尿酸有助于预防慢性肾病的进展，但这些研究的质量均较低；因此，它们的结果不可靠。

该研究的发现——血清尿酸浓度升高不太严重的患者接受降尿酸治疗发生慢性肾病和蛋白尿的风险较高，令人意外，因为研究者假设，尿酸对各种代谢和心血管具有不利影响，降低尿酸水平将有获益。虽然与降尿酸治疗相关的高风险，可能是由于残余混杂造成，但不能排除别嘌呤醇也可能有害的可能性。已知别嘌呤醇可能引起急性过敏反应，并可能通过诱发急性间质性肾炎造成急性肾损伤。

该研究对慢性肾病使用了一个稳健的定义，不太可能受到血清肌酐短暂升高的影响，但急性肾损伤事件可能促使慢性肾病进展，从而解释该研究的发现。

对于既往无慢性肾病的患者，降尿酸治疗，尤其是别嘌呤醇与肾病进展的因果关系，需要进一步在效力适当的随机临床研究中进行考察。现有证据不支持降尿酸治疗作为预防慢性肾病进展的手段。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：在解读该临床研究时需注意潜在的混杂偏倚，例如使用降尿酸药物患者组的基线尿酸水平高于不使用降尿酸药物的患者，此外降尿酸药物组相比不用药组RAAS阻滞剂、噻嗪类利尿剂、袢利尿剂等联合用药的频率亦更高。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2022 Jun 1;5(6):e2215878.
Association of Uric Acid-Lowering Therapy With Incident Chronic Kidney Disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35657621/