IgA肾病是一种慢性免疫介导的肾病，也是世界范围内肾衰竭的主要原因。肠道黏膜免疫系统与其发病机制有关，一种新型口服靶向释放布地奈德制剂，在肠道黏膜水平发挥作用。

2023年9月，美国、瑞典、英国等国学者发表在《Lancet》的一项随机3期试验的2年结果，揭示了布地奈德靶向释放制剂治疗原发性IgA肾病的疗效和安全性。

IgA肾病治疗药物的研发方向

IgA肾病的特征为IgA沉积在肾小球中。IgA肾病无法治愈，2021年发布的KDIGO指南建议为IgA肾病患者提供优化的支持性治疗（血压管理、生活方式改变、最大限度地抑制肾素-血管紧张素系统[RAS]以减少蛋白尿，并解决心血管风险）。在支持性治疗后，仍有进展性慢性肾病高风险的患者应考虑进行临床试验，或全身糖皮质激素治疗（如果他们还没有出现糖皮质激素相关并发症的高风险）。

尽管IgA肾病表现在肾脏，但研究证据广泛支持肠道黏膜免疫系统在其发病机制中具有关键作用。黏膜IgA是机体抵御微生物入侵的重要组成部分，肠道相关淋巴组织（GALT）是黏膜IgA的主要来源。Peyer’s结（肠黏膜层内淋巴滤泡的聚集）是GALT的主要抗原和诱导位点，有证据表明，它们是黏膜B细胞的关键来源。黏膜B细胞产生半乳糖缺陷型IgA1（gd-IgA1）。因此，靶向肠道Peyer’s结中gd-IgA1产生的药物，有可能成为原发性IgA肾病的有效药物。

布地奈德靶向释放制剂9个月治疗 eGFR下降临床减少且持久降低蛋白尿

发表在《Lancet》的本研究，介绍了布地奈德靶向释放制剂在IgA肾病患者中为期2年的3期NefIgArd试验结果。

在这项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，在全球20个国家的132个医院临床研究点招募估计肾小球滤过率（eGFR）为35～90 mL/min/1.73m2、尽管给予优化的肾素-血管紧张素系统阻断仍存在持续性蛋白尿（尿蛋白-肌酐比值≥0.8 g/g或蛋白尿≥1 g/24 h）的原发性IgA肾病成年患者（年龄≥18岁）。患者被随机分配至（1:1）16 mg/日的布地奈德释放制剂口服胶囊或匹配的安慰剂组，治疗9个月，然后接受15个月的非研究药物观察随访。

根据基线蛋白尿（＜2或≥2 g/24 h）、基线eGFR（＜60或≥60 mL/min/1.73 m2）和地区（亚太、欧洲、北美或南美），通过交互反应技术系统进行随机分层。在2年的试验中，治疗分组对患者、研究者和现场工作人员设盲。在整个试验过程中，优化支持性治疗也在继续。主要疗效终点为2年内eGFR的时间加权平均值。疗效和安全性分析在完整的分析集中进行（即，所有随机分配的患者）。

患者在2018年9月5日～2021年1月20日被招募参加NefIgArd试验，364名患者（每个治疗组182人）被随机分配到完整的分析集中。240名（66%）患者为男性，124名（34%）患者为女性，275名（76%）患者为白人。2年内eGFR的时间加权平均值显示，与安慰剂相比，布地奈德靶向释放制剂的治疗获益具有统计学意义（差异5.05 mL/min/1.73 m2[95% CI 3.24～7.38]，p＜0.0001），布地奈德靶向释放制剂报告的时间加权平均变化为-2.47 mL/min/1.73 m2（95% CI -3.88～-1.02），安慰剂报告为-7.52 mL/min/1.73 m2（-8.83～-6.18）。

布地奈德靶向释放制剂治疗期间最常报告的治疗中发生的不良事件为外周水肿（31名[17%]患者vs安慰剂组7名[4%]患者）、高血压（22[12%] vs 6[3%]）、肌肉痉挛（22[12%] vs 7[4]）、痤疮（20[11%] vs 2[1]）和头痛（19[10%] vs 14[8%]）。未报告治疗相关死亡。

与安慰剂相比，布地奈德释放制剂9个月的治疗期可带来有临床意义的eGFR下降幅度减少，并持久降低尿蛋白，为IgA肾病患者的疾病改善作用提供支持。布地奈德靶向释放制剂的耐受性也很好，局部作用的口服布地奈德产品具有预期的安全性。

布地奈德靶向释放制剂治疗IgA肾病 总体临床获益令人满意

在最优化RAS的基础上，9个月疗程16 mg/d的布地奈德靶向释放制剂显著减少了原发性IgA肾病患者2年的肾功能下降，从而延缓了疾病进展并延长了肾衰竭的时间。

事实上，在这项为期2年的研究中观察到的肾功能下降的减缓，导致与接受安慰剂的患者相比，接受布地奈德靶向释放制剂的患者发生eGFR降低30%或肾衰竭的复合终点时间显著延迟。可能是由于减少了IgA免疫复合物介导的肾小球炎症，在观察随访期间，布地奈德靶向释放制剂组没有微血尿的患者比例显著高于安慰剂组。

重要的是，2年eGFR治疗效果在各亚组之间是一致的，并且不依赖于基线尿蛋白水平（所有交互作用测试都不显著）。正如预期，eGFR在2年内的下降率随基线UPCR水平的增加而增加，这在UPCR亚组分析中很明显。然而，无论基线UPCR如何，布地奈德释放制剂在9个月前积累的eGFR治疗效果在整个15个月的观察随访中都是持续的，在UPCR水平较低或较高的患者中，eGFR轨迹没有收敛。

复合终点的事后分析也表明了这一点。在2年的研究中，与UPCR较高（≥1.5 g/g）的患者相比，UPCR较低（＜1.5 g/g）组更少患者发生eGFR下降30%或肾衰竭，这反映出尿蛋白水平较低的患者eGFR恶化的速度较慢。然而，布地奈德靶向释放制剂vs安慰剂治疗效果的HR在UPCR亚组之间相似。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870.
Efficacy and safety of a targeted-release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2-year results from a randomised phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37591292/