质子泵抑制剂（PPIs）是全世界常见的治疗胃病的处方药之一，但其与胃癌的相关性，仍不确定。近期发表在《Gut》的一项大规模基于人群的队列研究显示，与组胺-2受体拮抗剂（H2RAs）新使用者相比，PPIs新使用者患胃癌的风险增加45%。

质子泵抑制剂治胃病却也可能致癌 只是尚没有足以实锤的研究

抑酸药，包括PPIs和H2RAs，通常用于改善多种胃疾病的症状。近年来，PPIs越来越受欢迎，部分原因是其优越的抑酸性能和良好的安全性。然而，尽管存在争议，有一些证据表明，PPIs可能与多种胃肠道相关不良健康结局有关，包括艰难梭菌感染、多重耐药菌肠道定植和胃癌。

PPI与胃癌可能相关，从生物学的角度来看似乎有合理性，因为PPI会引起高胃泌素血症，从而导致超常增生。

迄今为止，几项观察性研究考察了PPI使用与胃癌发病率的相关性，除了一项无效研究（HR1.01，95%CI 0.88～1.16）外，其他研究均报告相对风险升高，HR置信区间为1.06～3.61。然而，这些研究在方法学上存在明显局限性，可能会夸大研究结果。大多数研究将PPI使用者与普通人群进行比较，这可能会造成适应症混杂，而其他研究则存在可能改变结论的时间相关偏倚，如永久性时间偏倚和时间窗偏倚。

最新大规模队列研究：与H2RAs相比 PPIs增加胃癌风险45%

发表在《Gut》的该项基于人群的队列研究，使用英国临床实践研究数据链，应用新使用者活性药物对照组设计，旨在确定与H2RAs新使用者相比，PPIs新使用者的胃癌风险是否增加。

确定了1990年1月1日～2018年4月30日的973281名PPI新使用者，193306名H2RAs新使用者。Cox比例风险模型用于估计胃癌的HRs和95%CI，并使用Kaplan-Meier方法估计损害需要人数。使用标准化死亡率加权和日历时间特定倾向评分，对模型进行加权。次要分析评估了持续时间和剂量效应关系。

结果显示，中位随访5.0年，与使用H2RAs相比，使用PPIs使胃癌风险增加45%（HR1.45，95%CI 1.06～1.98）。

在治疗开始后的5年和10年内，损害需要人数分别为2121和1191。

随着累积持续时间、累积奥美拉唑当量和自治疗开始后时间的增加，HRs增加。几项敏感性分析的结果一致。

因此，这项大规模基于人群的队列研究结果表明，与H2RAs相比，PPIs可增加胃癌风险，但绝对风险仍然较低。

定期重新评估PPI持续治疗必要性 2类人群尤为重要

PPI与胃癌之间相关性在生物学上似乎是合理的，可能由以下几个不同因素介导：

1、众所周知，PPI可引起高胃泌素血症（G细胞分泌胃泌素增多）。胃泌素是一种有效的生长因子，可诱导超常增生。
2、长期使用PPI可能导致肠道菌群变化，包括降低微生物多样性。肠道菌群变化可能增加胃癌风险。
3、尽管存在争议，但PPIs对酸分泌的慢性抑制可能与萎缩性胃炎（胃黏膜的慢性炎症）有关，而萎缩性胃炎是胃癌的主要癌前病变之一；尽管并非所有研究都报道了这种相关性。

与之前进行过的未得出明确结论的研究相比，该研究的方法学具有以下优势：

1、该研究是迄今为止最大型的研究，且随访时间最长。因此，各种医学事件（如胃癌）的发生数量，足以有效力阐明PPI长期安全性和不同PPI使用时间亚组的问题。

2、该研究将队列限制于新使用者，消除了纳入经常使用者造成的偏倚。

3、比较组由H2RA使用者组成，可最大限度消除适应证混杂。

4、倾向得分加权方法的使用，确保能够很好地平衡所有基线混杂因素。

5、该研究结果与一些敏感性分析结果高度一致。

综上所述，这些因素可能导致PPI使用者患上胃癌，且结果有一定可信度。此外，H2RAs仅通过阻断组胺的作用来减少酸抑制，效果不如PPIs，并且与较低的胃泌素水平相关（即，不太可能诱发高胃泌素血症）。因此，从生物学角度来看，与PPI相比，H2RAs不太可能增加胃癌风险。

虽然PPI具有临床获益，但本研究强调，临床医生需要定期重新评估持续治疗的必要性。对于长期服用PPIs的患者和无循证用药指征的患者，这尤为重要。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Gut 2022;71:16-24.
Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: population-based cohort study
https://gut.bmj.com/content/71/1/16