非酒精性脂肪肝（NASH）又称代谢性脂肪肝，主要特征为肝细胞炎症、脂肪变性和气球样变，肝脏纤维化日趋严重，严重者可发展为肝硬化，尚无特殊治疗措施。我们通常认为，得了脂肪肝，就只能不可避免的导致肝纤维化。2022年1月，发表在《Hepatology》的一项荟萃分析反驳了这一观点。

NASH可能自愈 因无法反复肝活检限制了取证

据估计，全球25%～33%的人口受到NAFLD的影响，该疾病给个人、社会和经济带来沉重负担。NAFLD中的一个疾病亚型NASH，其特征是肝细胞炎症、脂肪变性和气球样变。在缺乏有效治疗的情况下，肝移植（LT）仍然是NASH终末期并发症的唯一有效治疗，NASH也是目前肝移植的主要原因。

尽管NASH患者同时遭受肝脏和肝外并发症，对于规律筛查和监测这些并发症，还没有标准化共识。目前对该疾病的了解，主要基于单个时间点收集的数据和组织学数据进行的横断面关联研究。目前对NASH的了解，虽然使用了动物模型研究来做补充，但这些无法完全复制肝脏营养过剩和疾病进展的临床谱，以及在人类中所观察到的肝外受累情况。这些局限性导致对疾病随时间进展的了解有限。

肝活检仍然是诊断NASH的参考标准检测。非侵入性检测（NIT）能有效评估纤维化，或为患者提供了另外一种选择，但肝活检可以提供肝脏炎症、气球样变和纤维化状态的关键信息，这些是提示疾病严重程度和预后不可或缺的指标。然而，肝活检为侵入性，临床实践中很少会定期重复进行肝活检。虽然传统观点认为NASH的病理为单向性，但最近的证据提示，随着时间推移，NASH可能进展也可能消退。

从理论上讲，随着时间推移，对于洞悉疾病的自然史、了解其影响以及长期结局是进展还是快速消退，连续进行肝脏组织学检查是理想的手段。这些信息还可以从严格随访和有配对活检优势的随机对照研究（RCT）对安慰剂患者的分析中获得。Han等人既往的荟萃分析表明，尽管是安慰剂组，25%的患者在活检间隔期NAFLD活动度评分（NAS）改善2分。然而，安慰剂对常用的疾病管理终点指标，即生化、人体测量学和其他组织学结果的影响，尚待调查。

RCT荟萃分析：安慰剂组1/5的NASH患者肝脏纤维化减轻

发表在《Hepatology》的该项荟萃分析，针对NASH患者的RCT考察了安慰剂效应，以更多了解NASH患者的自然病史。

检索并纳入有安慰剂组的NASH的RCTs。主要结局有：（i）纤维化未恶化，NASH缓解；（ii）NAFLD活动度评分（NAS）降低2分，纤维化未恶化；（iii）纤维化至少减少1分。

使用广义线性混合模型，估计合并比例和平均差异。

该荟萃分析纳入43项RCTs，涉及2649名安慰剂治疗患者。NASH缓解和纤维化未恶化NAS降低2分的合并估计值分别为11.65%（95% CI：7.98～16.71）和21.11%（95% CI：17.24～25.57）。

纤维化减轻≥1期和进展的发生率分别为18.82%（95% CI:15.65～22.47）和22.74%（95% CI:19.63～26.17）。

在安慰剂治疗的患者中，高龄和非裔美国人与NASH缓解率较低相关。

因此，尽管没有任何药物干预，但安慰剂组中很大一部分患者肝脏组织学改善，这强调了NASH是一种随着时间推移既可以进展也可自发消退的疾病。此外，安慰剂治疗患者组织学应答，为未来开展2B期和3期研究提供了有用信息。

肝纤维化不可逆转的观点被推翻 未来应研究种族差异

这项荟萃分析总结了目前非药物治疗NASH患者自然病史的研究。值得注意的是，尽管没有药物干预，超过1/10（11.65%）的NASH患者在纤维化未恶化的情况下缓解，约1/5纤维化未恶化的情况下NAS降低2分或者降低1分，独立于BMI降低。虽然NASH缓解可能是多个因素的结果，但荟萃分析强调了NASH可能是动态的，有可能随着时间的推移而消退和进展。

此外，与纤维化减少率相似，22.74%的NASH患者纤维化进展，9.85%脂肪变性进展。

最近的证据表明，NASH的预后存在性别差异。在该项分析中，除了BMI的降低外，性别在应答的减弱中似乎没有发挥显著作用。虽然非裔美国人的NASH发病率较低，但其NASH缓解率和纤维化减少1分也趋于较低，鉴于可用的研究较少，未对其他种族进行调查。结局有差异可能是代谢风险因素（如糖尿病和肥胖）有差异所致，这些因素在非裔美国人中更为常见，可能导致疾病预后较差。此外，虽然一些差异是由不可改变的遗传差异造成，但种族和社会经济不平等潜在的下游效应可能对黑人等少数种族患者的NASH结果有显著影响，因此需要进一步调查，未来的研究应评估种族差异对应答变异性的影响。

研究结果提示，NASH可能是一种动态疾病，随着时间推移，或进展或消退，代谢环境的变化会影响疾病的状态。从对病毒性肝炎的研究中了解到，传统观点认为肝纤维化不可逆转；其实一旦该疾病的潜在诱因消除，就可以逆转。进一步的研究表明，肝脏一直是“促损伤”与“抗损伤”两种状态并存，研究者猜测NASH中也可能观察到同样情况，其中相当一部分患者可能出现疾病消退。然而，对结果的解释受到病理学解释的干扰，纤维化进展率和纤维化消退率相似，可能真正代表了组织学评估的可变性。研究中BMI中度变化也不太可能解释疾病的完全逆转，需要更多的研究来检查NASH的确切发病机制。

从根本上说，NASH是一种代谢性疾病，饮食和运动的改变显著影响疾病的进程。由于霍桑效应，入选随机对照试验的患者也可能因参与试验而获得更好的效果，在霍桑效应中，意识和社会期望可能导致行为发生积极变化。此外，在临床试验中接受强化随访的患者可能更依从NASH的辅助治疗，包括运动和饮食改变。如果后者是正确的，则对目前的RCT设计有影响。目前的试验通常建议两个治疗组一起进行生活方式干预。依从这些因素可减弱应答，因此应客观地加以衡量。已知运动可影响肝脏脂肪变性和减少全身炎症，饮食调整可以调节肝脏脂肪。未来的研究可以考虑饮食模式和体育运动的标准化指导，以用于所有试验的标准化。

总之，该荟萃分析强调了NASH可能是一个动态的过程，随着时间推移，既可能进展，也可能消退。此外，未来的研究应评估种族对应答变异性的影响。

（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Hepatology . 2022 Jan 6.
Placebo Effect on Progression and Regression in Non-Alcoholic Steatohepatitis. Evidence from a Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990037/