我们曾经以为，肠道菌群最多也就在食物的消化吸收等作用中发挥一丁点作用。然而，近几年的研究发现，我们太低估他们了，不少疾病都有肠道菌群失调的身影，
也有了“遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群”的顺口溜。

2022年1月，发表在《Nat Genet》的一项孟德尔随机研究，证实以上顺口溜并非空话，58个既往观察的肠道微生物组与血液代谢物的相关性确为因果关系，涉及心血管、肾脏和肺部疾病及癌症等。

肠道菌群与很多疾病相关 亟待孟德尔随机验证是否为因果关系

利用人类粪便样本以及动物模型，尤其是无菌小鼠，进行的宏基因组关联研究（MWAS）发现，肠道微生物组在诸如心血管代谢、自身免疫、神经精神疾病和癌症等疾病中潜在发挥作用，并对肥胖、结直肠癌和精神分裂症等疾病开展了机制研究。

基于双生子的遗传可能性估计和最近的宏基因组-全基因组关联研究（M-GWAS），已经对肠道微生物群纯粹受环境因素影响的传统观点发起挑战，尽管遗传影响的程度仍存在争议。然而，除了HMP（人类微生物组项目）的宏基因组数据中的人类序列外，所有这些已发表的队列都利用了人类遗传学的阵列数据，并且大多数队列都对粪便微生物群进行了16S rRNA基因扩增测序。

由于肠道微生物群呈高度动态的特点，其与某些疾病的因果关系，一直是该领域尚未阐明的问题。孟德尔随机（MR）为从横断面数据中区分是因果效应还是非因果效应提供了一个机会，无需开展动物实验或随机对照研究。早期的一项研究，利用MR观察了肠道微生物群与缺血性心脏病的相关性。最近，一项MR研究证实，产生粪便挥发性短链脂肪酸（SCFA）丁酸盐的细菌相对丰度增加，与胰岛素对口服葡萄糖应答改善有因果关系；相比之下，另一种粪便SCFA丙酸盐与2型糖尿病（T2D）风险增加有因果关系。然而，这两项研究都使用了基因型数据，目前尚不清楚基因因素可在多大程度上解释相关的微生物特征。

双向孟德尔随机研究：肠道微生物组与血液代谢物的因果关系 58个得到验证

发表在《Nat Genet》的该项研究，对3432名中国个体进行了双向孟德尔随机化分析，包括全基因组、全宏基因组、人体测量学和血液代谢特征数据，确定了肠道微生物组和血液代谢物的58个因果关系，并重复了其中的43个。

粪便中颤螺菌属（Oscillibacter）和另枝菌属（Alistipes）相对丰度增加与甘油三酯水平降低有因果关系。

相反，血液代谢物如谷氨酸，或会减少粪便中的草酸杆菌属（Oxalobacter），而变形菌门（Proteobacteria）的成员则受到代谢物如5-甲基四氢叶酸、丙氨酸、谷氨酸和硒的影响。

来自日本生物银行的两样本孟德尔随机数据，部分证实了甘油三酯和尿酸的结果，也为已发表的癌症和心血管疾病的粪便细菌标记物的因果关系提供了支持。

因此，这项研究阐明了人类遗传信息的价值，在机理和临床研究中或应优先考虑肠道微生物特征。

微生物组干预 或有助预防心血管、肾脏和肺部疾病及癌症

上述研究中，研究人员确定了许多与微生物特征和代谢特征相关的遗传位点，并使用单样本双向MR发现了肠道微生物组和血液代谢物的58个因果关系。

58个单样本MR信号中，43个可以在中国的低深度基因组测序队列中重复。两样本MR在同一方向重复了58个因果关系，并另外确定了14个因果关系。

两样本MR使用日本生物银行的汇总统计数据，确定了肠道微生物特征对疾病的影响，表明微生物组干预可潜在应用于心血管代谢、肾脏和肺部疾病以及癌症中。

虽然使用无菌小鼠和参考菌株进行机理研究广受推崇，但该项研究的数据驱动分析强调了尚未被广泛培养和表征的肠道微生物的临床相关性，例如颤杆菌克（Oscillibacter）和理研菌（Alistipes）可降低甘油三酯水平和一些疾病风险，这可能与生活方式和疾病谱快速变化的东亚地区特别相关。

在这些平均年龄不超30岁的中国人身上观察到变形菌增加和草酸杆菌科减少，可能解释了其晚年对心脏代谢和肾脏疾病的易感性。锶和副血链球菌（Streptococcus parasanguinis）的双向联系，意味着水源与心血管疾病的相互作用。

不能被宿主直接消化的多糖的代谢，是结肠微生物群的一项重要功能。该研究发现果胶（或蔗糖）的降解，会对孕酮水平产生负面影响。这是一个有趣的可能性，可以为孕妇的饮食建议提供科学支持，以确保足月妊娠。

高尿酸血症和痛风在东亚日益流行，而含有果糖的软饮料是一个重要因素，其重要性不亚于啤酒和肉类。肠道微生物（类杆菌、梭杆菌）果胶降解模式对丙氨酸和尿酸的循环水平有积极作用。对于尿酸和丙氨酸水平个性化管理，有必要对碳和氮的跨物种（trans-kingdom）代谢通量进一步研究。

总的来说，该项研究的数据驱动的方法强调了M-GWAS和MR在全面了解微生物组学方面的巨大潜力，这可以从机制上提供启发，并有助于聚焦干预研发努力的方向，减轻炎症，预防或缓解复杂疾病。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Nat Genet . 2022 Jan;54(1):52-61.
Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980918/