乙肝病毒（HBV）耐药，是当今乙肝治疗领域最大的挑战之一。有研究显示，耐药乙肝患者短期疗效好，但在5年时，几乎没有患者血清学转阴，需继续治疗，但此时又担心安全性。

2022年2月，韩国学者发表在《Clin Gastroenterol Hepatol》的一项研究显示，富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗≥96周的耐多药患者，换药为替诺福韦艾拉酚胺（TAF），疗效相似，却更安全。

耐药乙肝：TDF5年未转阴 更长期治疗又担忧安全性

在全球，许多慢性乙型肝炎（CHB）患者暴露于低效、低遗传屏障核苷类似物（NUC），如拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV），导致出现多重耐药HBV。病毒的耐药突变一旦被选择出，即使被长期抑制，仍会持续保留在病毒群中，并对下一个药物产生交叉耐药。

既往研究已经证明，在恩替卡韦（ETV）和/或ADV耐药的HBV患者中，TDF单药治疗48周的疗效，非劣效于TDF联合ETV。在随后的长期扩展试验中，在大多数预治疗的患者中，TDF单药的病毒学应答越来越高。然而，TDF治疗5年，这些患者乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清清除率特别低（7.1%），无患者达到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除，需要进行更长期的TDF治疗，引起对该治疗长期安全性的担忧。

最新研究：耐多药HBV患者 TAF疗效不逊于TDF 骨和肾安全性更好

发表在《Clin Gastroenterol Hepatol》的该项多中心、随机、非劣效性研究，评估了多重耐药HBV患者从TDF换药为TAF的有效性和安全性。

174名TDF单药治疗≥96周的多药（LAM、ETV和/或阿德福韦）耐药HBV患者，按1:1的比例，随机分至TAF组（n=87）或继续TDF组（n=87），两组持续治疗48周。主要终点为48周时HBV DNA＜60 IU/mL的患者比例。

基线时，TAF组和TDF组分别有84例和80例患者的HBV DNA＜60 IU/mL。

48周时，TAF组HBV DNA＜60 IU/mL的患者比例为98.9%（86/87），非劣效于TDF组（97.7%，85/87；差异，1.1%；95% CI，-2.7%～5.0%）。

自基线至48周，TAF组和TDF组丙氨酸转氨酶中位数变化有统计学差异（-3 IU/L vs +2 IU/L；P=0.02）。

与TDF组相比，TAF组脊柱骨密度在统计学上有更大幅增加（+1.84% vs +0.08%；P=0.01），平均肾小球滤过率在数值上增幅更大（+8.2% vs +4.5%；P=0.06）。

48周时，与TDF组相比，TAF组的平均体重（0.71 vs -0.37 kg；P=0.01）和总、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平（全部P＜0.001）较基线显著增加。

因此，在耐多药HBV患者中，TAF可替代TDF，以改善骨和肾安全性，且不会损失疗效。然而，TAF治疗后体重和胆固醇水平增加是令人担忧的问题。

耐多药HBV患者多需延长治疗 TAF骨和肾安全性更佳意义重大

既往对CHB初治患者的研究已经证明，在病毒抑制方面，TAF与TDF一样有效，并且对肾和骨的安全性优于TDF，但TAF在耐药HBV患者中的疗效和安全性，尚未明确。

在这项研究中，在完整的分析数据集中，每组患者几乎都保持了病毒抑制。在48周内，TAF组和TDF组均未观察到耐药病毒与研究药物相关的病毒学突破，只有TAF组有1例因不依从而出现病毒学突破。

在本研究中，与TDF组相比，TAF组基线检查时ALT水平升高者ALT正常化率更高。这一观察结果与既往的3期研究一致。然而，这种治疗时ALT正常化较高的临床意义，仍是未知。

最近，另有一项从其他NUC换药为TAF的研究也显示，尽管换药为TAF后体重指数增加，但ALT显著降低。研究者猜测，TAF可以减轻其对代谢的潜在有害影响。TAF治疗使ALT正常化的潜在机制和临床意义，有待进一步研究。

虽然研究者之前已证实，多数多药耐药HBV患者TDF单药可实现并维持病毒学应答，但该研究中，无1人实现HBsAg血清清除，且TDF长期治疗期间HBeAg血清转化率和HBsAg水平的降低都很小。多数患者基线时HBeAg阳性，且在240周时HBeAg血清转化率仅为7.1%，这与既往研究的报道截然不同，其报告在336周TDF治疗期间，初治慢性乙肝患者的HBeAg血清转化率为39.6%。

这些结果表明，多药耐药HBV患者延长TDF治疗不可避免。因此，该研究观察到从TDF换药为TAF后肾功能和BMD改善，对于更好管理耐药HBV患者，是重要的信息。

该研究显示，第48周时，与继续TDF相比，换药TAF进一步降低了尿β2-巨球蛋白与肌酐以及尿蛋白与肌酐的比率。这表明，长期TDF治疗引起的肾小管功能障碍，换药为TAF后可以得以逆转。

就骨安全性而言，在第48周时，换药为TAF患者的脊柱骨密度比基线检查时增加，而继续使用TDF患者与基线检查时相似。但是，换药为TAF后髋关节BMD的恢复不太明显，对此研究者还没有合理的解释，应该通过更长时间的随访来进一步考察。

值得注意的是，第48周时，继续TDF组患者体重较基线略有减轻，换药为TAF的患者体重增加。在该研究中，大多数患者通过TDF长期抑制HBV复制，时间中位数为55个月。因此，TAF组患者的体重增加不太可能代表“恢复健康”效应。尽管如此，目前尚不清楚TAF是否具有增重效果，或TDF是否具有减重效果。与TAF治疗后体重变化相关的潜在机制和长期临床结局，尚不清楚，需要进一步研究。

此外，第48周时，与继续服用TDF的患者相比，换药为TAF患者的总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇显著增加。研究者分析，这是由于TDF组患者血浆中的替诺福韦水平较高，而这与TDF治疗的HIV或慢性乙肝患者血脂降低有关。然而，与既往的研究一致，研究期间，两组总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率没有增加。换药为TAF后代谢改变的影响，应进行更长时间的随访，进一步研究其是否可能导致心血管疾病风险增加。

总之，考虑到需要长期抗病毒治疗来维持病毒抑制，特别是耐药HBV患者，血清学应答率低，该研究可能为治疗选择提供新见解。

（选题审校：胡杨 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb;20(2):427-437.e5.
Tenofovir Alafenamide for Drug-Resistant Hepatitis B: A Randomized Trial for Switching From Tenofovir Disoproxil Fumarate
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33962041/