据悉，大多数食管癌患者确诊时已进展至中晚期，预后不佳。2022年2月，发表在《Lancet Oncol》的一项开放标签、随机、3期试验，旨在评估曲妥珠单抗联合三联疗法是否能够延长HER2过度表达的食管腺癌患者的无病生存期，结果不尽如人意。

背景：曲妥珠单抗是一种抗HER2（也称为ERBB2）的单克隆抗体。NRG Oncology/RTOG-1010试验的主要目的是评估曲妥珠单抗联合三联疗法（紫杉醇+卡铂+放疗，然后进行手术）治疗初治的HER2过表达食管腺癌，能否提高无病生存期。

方法：NRG Oncology/RTOG-1010是一项开放标签、随机、3期试验，患者来自美国111家NRG附属机构。符合条件的患者为新确诊的经病理证实的食管腺癌成年患者（年龄≥18岁），且美国癌症分期联合委员会（AJCC）第7版T1N1-2或T2-3N0-2期，Zubrod状态评分为0～2。将患者按淋巴结（否vs是[腹腔无] vs是[腹腔有≤2 cm]）进行分层，且随机分配（1:1）至每周静脉注射紫杉醇（1小时静脉注射50 mg/m2）和卡铂（曲线下面积2，静脉注射30～60 min），持续6周，放疗50.4 Gy/28次（放化疗），然后进行手术，联合或不联合静脉输注曲妥珠单抗（第1周4 mg/kg，放化疗期间5周内每周2 mg/kg，术前1次6 mg/kg，术后21～56天开始的13次治疗中每3周6 mg/kg）。主要终点，无病生存期是指从随机分组至死亡或首次局部区域疾病持续或复发、远处转移或第二原发恶性肿瘤的时间。采用改良意向治疗法进行分析。该研究已在Clinicaltrials.gov注册，NCT01196390；现在已经关闭，正在随访。

结果：2010年12月30日至2015年11月10日，606例患者被纳入HER2评估，203例符合条件的HER2阳性患者被纳入研究，并随机分为放化疗+曲妥珠单抗（n=102）或单纯放化疗（n=101）组。中位随访时间为2.8年（IQR 1.4～5.7）。放化疗+曲妥珠单抗的中位无病生存期为19.6个月（95% CI 13.5～26.2），而单纯放化疗的中位无病生存期为14.2个月（10.5～23.0）（风险比0.99[95% CI 0.71～1.39]，对数秩p=0.97）。放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有41例（43%）发生3级治疗相关不良事件，放化疗组96例患者中有52例（54%）发生3级治疗相关不良事件，两组分别有20例（21%）患者和21例（22%）患者发生4级治疗相关不良事件。两组最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是血液学疾病（放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有53例[56%] vs化疗组96例患者中的55例[57%]）或胃肠道疾病（28例[29%]vs 20例[21%]）。放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有34例（36%）和单纯放化疗组96例患者中有27例（28%）发生治疗相关严重不良事件。共有8例治疗相关死亡：放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有5例（5%）死亡（支气管胸膜瘘、食管吻合口瘘、肺部感染、猝死和未另行说明的死亡），放化疗组96例患者中有3例（3%）死亡（2例多器官衰竭和1例败血症）。

结论：在HER2过度表达的食管癌的新辅助放化疗中加入曲妥珠单抗无效。曲妥珠单抗并没有导致毒性增加，表明在食管癌治疗中，将来的研究有必要考察联合曲妥珠单抗或联合其他靶向HER2药物。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):259-269.
Trastuzumab with trimodality treatment for oesophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression (NRG Oncology/RTOG 1010): a multicentre, randomised, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35038433/