慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种极为凶险的重症肝病症候群，预后很差，90天内一多半患者会丢掉性命。

2022年5月，发表在《J Hepatol》的一项回顾性队列研究提示，常见药物他汀可大幅减少肝硬化患者发生ACLF的风险。

90天内一多半死亡的ACLF 对肝脏有益的他汀是“潜力股”

ACLF是肝硬化或慢性肝病患者的一种危及生命的综合征，以急性失代偿（AD）事件、严重全身炎症反应以及一个或多个器官系统衰竭（OFs）为特征。ACLF患者的短期预后极差，90天死亡率通常超过50%。鉴于ACLF预后不良，确定预防或降低肝硬化患者ACLF风险的治疗方法很有意义。

最近，有报道称，他汀对慢性肝病患者有良好疗效，因此作为一种潜在治疗药物受到关注。他汀，或HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂，可抑制肝脏内源性胆固醇的产生。除了降脂，他汀还有抗炎、抗氧化和保护血管的作用，这可能是其对肝脏疾病有益的关键。

观察性研究表明，他汀可降低肝硬化患者的肝功能失代偿风险、肝细胞癌发生率和死亡风险。在一项随机对照研究中，辛伐他汀与Child-Pugh A类和B类患者生存期改善相关。

鉴于这些发现，他汀可能降低肝硬化患者发生ACLF事件的风险，但迄今为止还没有大型研究探讨过这一问题。

全国性研究：他汀与ACLF发生显著减少相关 剂量越高时间越长效果越好

发表在《J Hepatol》的该项研究，在一个成熟的国家肝硬化患者队列中，评估了他汀暴露对发生高级别ACLF风险的影响，并全面控制了可能影响这一相关性的潜在基线和时间混杂因素，且进一步考察了他汀累积暴露对ACLF进展的影响。

对退伍军人健康管理局（Veterans Health Administration）数据库中2008～2018年诊断为肝硬化的患者，进行了一项回顾性队列研究。

根据他汀暴露情况，将患者分为3组（未服用他汀者、现在正服用他汀者和刚开始服用他汀者）。利用治疗加权逆概率的Cox比例风险回归模型和边际结构模型，全面阐明潜在混杂因素，以评估随时间更新的他汀暴露与首次出现高级别ACLF的相关性。

该研究队列纳入84963名患者，其中26.9%基线时在服用他汀。

在中位51.6个月的随访期（IQR 27.5～81.4）内，共有8558例（10.1%）肝硬化患者因高级别ACLF住院。

随时间更新的他汀暴露与ACLF发生风险显著降低相关（风险比[HR] 0.62，95% CI 0.59～0.65，p＜0.001）。

他汀剂量增加与ACLF发生风险降低更多相关（辛伐他汀当量，对于随时间更新他汀暴露＜20mg vs 0mg，HR 0.75，95% CI 0.66～0.86，p＜0.001；＞20mg vs 0mg，HR 0.61，95%CI 0.58～0.64，p＜0.001）。

此外，他汀暴露每增加5个月，与高级别ACLF风险降低9%相关（HR 0.91，95% CI 0.90～0.92，p＜0.001）。

因此，在这项针对肝硬化患者的大型回顾性队列研究中，他汀使用与高级别ACLF的发生减少显著相关。

寻常药物他汀即可预防凶险的ACLF 意义重大

他汀类药物对肝病有益，其作用机制为减轻肝脏炎症、阻断肝星状细胞活化、减少纤维生成、改善内皮功能障碍、降低肝内阻力，进而降低门静脉压力。这些作用机制可能会减轻或预防AD事件AD，但不一定会降低感染风险。

该研究中，接受他汀的ACLF患者，包括腹水或肝性脑病的AD的可能性显著降低，而作为刺激事件感染的可能性稍微增大。此外，接受他汀的ACLF患者发生肝功能衰竭的可能性明显低于未接受他汀的ACLF患者，这可能是由上述多效肝作用所介导。

该发现具以下临床意义：

1、考虑到ACLF的高短期死亡率，确定广泛可用的有效治疗，可能有助于预防此类事件发生。

2、他汀治疗的ACLF患者往往有不同的ACLF表型，这可能有助于前瞻性指导临床管理。例如，这些患者更有可能发生感染所致ACLF，并表现出循环和肾功能衰竭。因此，对于ACLF患者，早期使用抗生素和加强护理尤为重要。值得注意的是，在未经调整的分析中，他汀暴露的ACLF患者短期死亡率低于未接触他汀的患者。这表明，ACLF发生的减少也可能转化为ACLF相关死亡率的降低。

3、虽然人们对他汀预防肝硬化失代偿和死亡方面的作用越来越感兴趣，但该研究是首次专门考察他汀用于治疗ACLF的研究。

4、该研究证实他汀与ACLF事件存在相关性，这为未来开展前瞻性研究（包括临床试验）奠定了基础，以更好地表征他汀对ACLF的潜在影响。当然，还需考虑晚期肝病患者潜在他汀相关不良事件，尤其失代偿期肝硬化患者，每天服用辛伐他汀40mg，横纹肌溶解的风险增加，但20mg并非如此。

总之，在这一大型肝硬化患者队列中，他汀暴露与ACLF减少相关。这种相关性在非他汀类降脂药物中未观察到，他汀治疗剂量增加和累积持续时间延长，他汀对ACLF发生的保护作用增强。虽然需要前瞻性研究来验证这些发现，更好描述他汀治疗失代偿性肝硬化患者的安全性，但该研究结果支持他汀可减少高死亡率事件ACLF。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2022 May;76(5):1100-1108.
Statin exposure is associated with reduced development of acute-on-chronic liver failure in a Veterans Affairs cohort
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35066085/