心血管事件是危害居民健康的最常见原因之一。降脂药的出现，显著降低心血管疾病的发病率和死亡率。但是，他汀和依折麦布等治疗后，无法清除所有的心血管事件风险。需要新的药物，来应对残余心血管（CV）风险。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）在心血管疾病治疗中的价值，不断引发关注，也不断得到认可。2022年5月，发表在《J Am Coll Cardiol》的一项研究再次力证，在既往心梗（MI）这一高危群体中，他汀治疗的基础上，IPE辅助治疗，缺血性事件相对和绝对风险大幅降低。

降脂药五花八门仍残留CV风险 IPE有望解决这一难题

既往MI与复发性缺血事件强相关。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和/或甘油三酯水平升高患者，反复发生主要心脏不良事件的风险尤其高。对于这些患者，美国心脏协会/美国心脏病学会胆固醇管理指南建议强化胆固醇药物治疗，使得LDL-C目标值为70 mg/dL，但对于甘油三酯目标水平的建议有限。

为了降低LDL-C和甘油三酯水平，多种治疗药物涌现，包括HMG-CoA还原酶抑制剂、依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂。尽管有效，但残余CV风险依然存在。

近年来，IPE已成为一种重要的辅助治疗。IPE是ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）的乙酯，具有缩小斑块体积、减轻炎症、促进一氧化氮释放和促进膜稳定的药理学特性。

REDUCE-IT研究是一项多国、双盲、随机、安慰剂对照研究，发现IPE可显著减少主要缺血性事件。具体而言，IPE可减少主要终点（CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中、冠状动脉血运重建或需要住院的不稳定型心绞痛组成的复合指标）、关键次要终点（CV死亡、非致命性MI或非致命性卒中组成的复合指标）和这些终点指标的个体组成部分的发生率。

他汀治疗的甘油三酯升高且既往MI的患者中，IPE的具体影响，尚不清楚。

REDUCE-IT亚组分析：吃他汀的MI患者添加IPE 缺血性事件风险大幅降低

发表在《J Am Coll Cardiol》的该研究，是REDUCE-IT研究的亚组分析，旨在考察IPE对既往MI患者缺血性事件发生的影响，以及血运重建史是否影响获益程度。

对既往MI患者进行事后分析。主要终点指标是CV死亡、MI、卒中、冠状动脉血运重建或因不稳定型心绞痛住院。关键次要终点指标是CV死亡、MI或卒中。

共有3693名既往有MI病史的患者。

与安慰剂组相比，IPE组主要终点指标从26.1%降至20.2%；HR：0.74（95%CI：0.65～0.85；P=0.00001）。关键次要终点指标从18.0%降至13.3%；HR：0.71（95%CI：0.61～0.84；P=0.00006）。

总缺血事件的相对风险显著降低35%（P=0.0000001），MI风险显著降低34%（P=0.00009），CV死亡风险显著降低30%（P=0.01），全因死亡率降低20%（P=0.054），但房颤风险略有增加。心源性猝死和心脏骤停，分别显著减少40%和56%。

由此，作者认为，REDUCE-IT研究中的既往MI患者，IPE治疗后，缺血性事件（包括CV死亡）的相对和绝对风险显著降低。

有MI病史的患者 鼓励常规IPE治疗

该亚组分析与最初的研究结果一致。值得注意的是，心源性猝死和心跳骤停的Kaplan-Meier曲线延迟发散的原因，可能是斑块体积缓慢但稳定减少、炎症缓解、内皮功能改善和膜稳定造成的，正如既往EPA相关研究所证明的那样。

当对既往MI患者根据冠状动脉血运重建史进一步分层时，既往有或无冠状动脉血运重建史患者的主要终点和关键次要终点的降低程度相似。IPE治疗组的复发性紧急或紧急血运重建率明显较低，正如REDUCE-IT研究整体人群中所示那样。

既往MI患者IPE治疗的安全性，与整个人群的主要研究结果一致，房颤和轻微出血发生率增加。尽管抗血栓治疗（包括双重抗血小板治疗和抗凝）的比例非常高，但大出血发生率没有显著增加。既往MI患者接受IPE治疗与安慰剂治疗相比，总体耐受性没有差异。

IPE治疗的患者，心房颤动的发生率略高于安慰剂组。其他omega-3脂肪酸化合物也有类似的致心律失常相关性。然而，机理基础仍不清楚。评价EPA实验表明，其具有稳定细胞膜和潜在减少恶性室性心律失常发生的独特能力。鉴于这些数据相互矛盾，需要进一步开展前瞻性研究，来阐明IPE与房性心律失常增加的关系。

目前已经证明，对于既往MI患者，高强度他汀、依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂均可降低复发性缺血事件。对于出血风险低的既往MI患者，有效的抗血栓治疗也有重要作用。该研究提供了令人信服的数据，支持用IPE进一步额外降低风险。既往研究已经证明，整体REDUCE-IT研究结果具有普遍适用性。

总之，在REDUCE-IT研究的这一亚组分析中，接受他汀且LDL-C得到控制和甘油三酯中度升高的既往MI患者中，IPE显著减少了首次和总缺血事件。IPE对既往MI患者的获益，在既往有或无血运重建史的亚组中是一致的。CV死亡、心源性猝死和心脏骤停的发生率显著降低，但房颤的发生率稍有升高。无论既往有和无MI，IPE的效果相似。

总的来说，这些数据强调了IPE获益明确，以及在既往MI且已确诊CV疾病患者中，IPE能显著降低CV风险。此外，这些分析强烈鼓励对符合条件的既往MI患者常规用IPE治疗，以进一步降低CV风险。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Am Coll Cardiol . 2022 May 3;79(17):1660-1671.
Prevention of Cardiovascular Events and Mortality With Icosapent Ethyl in Patients With Prior Myocardial Infarction
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35483753/