克罗恩病被贴着“能治疗却难治愈”的标签，阿达木单抗的出现带来了新曙光，但随着时间的流逝，许多患者会对药物失去应答。探索更佳用药方案，挖潜阿达木单抗，值得研究。

然而，2022年6月，发表在《Gastroenterology》的SERENE CD研究，在中至重度活动CD患者中尝试新的给药方案，以失败告终。

更高诱导剂量更优维持剂量调整策略 或能最大化阿达木单抗疗效

CD是一种慢性、进行性、透壁性炎症性肠病，有胃肠道和全身症状，包括腹痛、腹泻、体重减轻和疲劳，对患者的生活质量产生负面影响。传统上，对CD的治疗主要集中在症状改善、临床缓解和停用糖皮质激素。

近年来，内镜结局也成为重要的治疗目标。内镜结局改善与患者结局良好相关，包括持续临床缓解率更高，住院和手术更少。然而，由于内镜结局可能比临床结果更难实现，所以研究者猜测，除了临床缓解和症状改善外，可能需要更强化的治疗才能实现内镜结局改善。

阿达木单抗是一种人源IgG1单克隆抗体，可特异地与肿瘤坏死因子-a高亲和力结合，通过阻断其与p55和p75细胞表面肿瘤坏死因子受体的相互作用，抑制该细胞因子的活性。美国、欧洲和全球很多国家已批准阿达木单抗用于中度至重度活动性CD成人患者。

对于成人CD，阿达木单抗诱导治疗批准的标准剂量为160mg，2周后为80mg。从第4周开始，推荐的维持剂量为隔周40mg。对阿达木单抗40mg应答降低的患者，增加剂量至每周40mg或80mg可能带来获益。这些用药方案，欧洲的药品说明书中予以准许；然而，美国并未批准剂量递增方案。

CLASSIC研究和GAIN研究显示存在暴露-应答关系，阿达木单抗血清浓度更高与疗效更佳相关，而在日本的DIAMOND研究中，获得内镜应答的患者阿达木单抗谷浓度更高。因此，研究者假设更高剂量诱导方案可能增加更严格终点的疗效，包括内镜结局改善。在维持治疗期间，对阿达木单抗失去应答患者剂量递增可能改善预后。在CHARM研究中，超过1/4的患者满足方案定义的阿达木单抗剂量递增标准；其中，37%的患者剂量递增后实现了临床缓解。

指导和优化维持治疗剂量调整的方法，可能提供另外一种进一步提高疗效的策略。建议的方法之一是提前进行治疗药物监测（TDM），通过测量血清药物浓度来优化治疗的临床效益。炎症性肠病管理领域不断发展，TDM是其中一个值得关注的领域。

SERENE CD研究：更高剂量诱导以及TDM调整维持剂量 获益未增加

发表在《Gastroenterology》的SERENE CD研究（中至重度克罗恩病患者阿达木单抗诱导和维持治疗新给药方案研究），旨在中度至重度活动性CD患者中，评估高剂量vs标准剂量阿达木单抗诱导治疗方案，以及TDM与临床调整（CA）维持治疗策略。

在这项随机、双盲、多中心3期研究中，符合纳入标准的成年患者（克罗恩病活动指数评分220～450，内镜下黏膜炎证据，以及之前标准疗法失败）被随机接受高剂量诱导方案（阿达木单抗160 mg，第0、1、2和3周；N = 308）或标准剂量诱导治疗方案（阿达木单抗第0周为160 mg，第2周为80 mg；N = 206），从第4周开始，隔周40 mg。

复合主要终点包括第4周的临床缓解和12周内镜应答。第12周，患者被重新随机分配到根据克罗恩病活动指数和C反应蛋白（CA；N = 92）或血清阿达木单抗浓度和/或临床标准（TDM；N = 92）优化维持治疗组中；在第56周评估研究终点。

更高剂量诱导方案和标准剂量诱导方案患者在第4周实现临床缓解（均为44%；P = 0.939）和12周内镜应答（分别为43% vs 39%，P = 0.462）的比例相似。

第56周，CA与TDM疗效相似。两种给药方案的安全性相当。

因此，更高剂量诱导方案并不优于标准剂量诱导方案，CA和TDM维持治疗策略同样有效。阿达木单抗治疗耐受性良好，没有发现新的安全问题。

中至重度活动CD患者 阿达木单抗标准剂量有合理性

阿达木单抗已被批准并被广泛用于治疗CD。来自SERENE CD研究的结果证实，阿达木单抗在中至重度活动期CD患者中安全有效，且耐受性良好，正如既往的研究。此外，这些结果表明，无论是更高诱导剂量，还是在维持期间基于主动TDM的剂量调整，对阿达木单抗的疗效和安全性都没有显著影响。

在诱导研究中，虽然更高诱导剂量方案阿达木单抗血清浓度增加，但与已批准的标准诱导剂量方案相比，其并没有转化为更高的临床或内镜疗效。两种诱导方案之间缺乏显著差异，证实了160-/80 mg诱导剂量对中度至重度活动期CD患者的适用性。两种诱导方案的安全性结果相似，与阿达木单抗已知的安全性特点一致。未观察到剂量依赖性毒性。

在维持策略研究中，阿达木单抗长期治疗对CD是有效，大约2/3对诱导治疗应答的患者在第56周实现了临床缓解，证明了临床疗效的持久性。同样值得注意的是，在第4周，更高比例的患者（＞70%）开始早期减量糖皮质激素后实现了无糖皮质激素临床缓解，这表明观察到的临床疗效不是由糖皮质激素所驱动，并有利于减少患者之后对糖皮质激素的依赖。

同样，在第56周的维持策略研究中，大约40%的患者实现了内镜应答，大约33%的患者实现了内镜缓解。大多数（50%的TDM患者和70%的CA患者）在第12周实现内镜应答或缓解的患者，在第56周保持了相同的终点，这进一步证明阿达木单抗长期治疗对于CD有效。

尽管在本研究中，患者基线的内窥镜炎症可能更严重，不同于早期研究的入组标准，但SERENE CD研究观察到的临床缓解率，比之前关键阿达木单抗研究中观察到的更高。

虽然比较CA和TDM策略维持治疗研究为探索性，但在剂量增加的患者中，无论采用何种策略，其关键疗效终点都相似，这表明，在评估症状和/或hs-CRP的基础上，使用前瞻性的TDM策略并不会额外带来临床获益。

来自SERENE CD探索性研究的结果表明，在优化阿达木单抗维持治疗剂量方面，前瞻性的TDM策略并没有优于CA策略，这与既往炎症性肠病成人患者抗肿瘤坏死因子治疗进行TDM的研究结果一致。

在SERENE CD研究中，相对于阿达木单抗标准诱导剂量，较高剂量诱导治疗血清浓度较高，但并不与与4周时临床缓解或12周内镜应答疗效增加相关。既往药代动力学/药效学模型与本研究结果不一致，原因可能是，该假设是基于暴露反应关系做出的推断，处于既往研究的剂量和时间点范围之外（即，先前研究的最高诱导剂量是160/80 mg；第4周以后的疗效终点既往没有模拟过）。此外，由于CD研究史中没有常规评估内镜终点，因此在药代动力学/药效学模型研究中，暴露-内镜应答关系尚无法获得。

尽管两组间患者报告的结局未观察到显著差异，但患者报告的结局自基线显著改善表明，无论采用何种剂量方案，阿达木单抗都与生活质量相关。两种诱导给药方案和两种维持策略的耐受性都很好，证实了阿达木单抗治疗CD的已知安全性。OLE研究结果与CA/TDM人群相似，总体支持维持研究结果。

总之，SERENE CD研究证实了标准160-/80 mg剂量阿达木单抗对中度至重度活动CD患者的适宜性。在诱导研究中，更高诱导剂量并没有显示出比标准诱导剂量更大的临床改善或内镜疗效。阿达木单抗诱导治疗较高剂量给药方案的安全性，与标准给药方案相当，没有发现新的安全信号。主要基于血清阿达木单抗水平的剂量调整，并不比基于症状和生物标志物的临床调整额外提供临床效益。阿达木单抗在中度至重度活性CD中的获益-风险特点保持不变。

（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Gastroenterology. 2022 Jun;162(7):1876-1890.
Higher vs Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and Two Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35122766/