食管癌的发病率虽不像肺癌和胃癌那样高，但一旦发生，后果更严重。尽管近几年癌症治疗领域天翻地覆，晚期食管癌是少有的一线治疗没有提高生存率的癌症。免疫治疗的出现，打破了这一僵局。不少临床研究已经证实，相比化疗，PD-1抑制剂联合化疗一线治疗患者获益更多。

2022年6月，中国学者发表在《J Immunother》的一项系统评价和荟萃分析，再次进行了求证。

食管癌的生存状况依然惨淡 免疫治疗是破局者

食管癌的发病率和死亡率，在所有恶性肿瘤中分别位列第七和第六，每年超过50万人死于食管癌。在中国，食管鳞状细胞癌（ESCC）占多数，而在西方国家，食管腺癌（EAC）更常见。患者确诊时通常已经为局部晚期不可切除或转移性疾病，首选治疗为全身化疗。

尽管包括手术、放疗、化疗和靶向治疗在内的癌症综合治疗手段不断进步，但全球食管癌的5年生存率仍然较低，为30%～40%。正在进行的大量研究，探索能提高食管癌患者生存率的新治疗方式。

近年来，免疫治疗在各种肿瘤类型的治疗方面不断取得新的突破。大量临床试验已研究了免疫检查点抑制剂用于食管癌，并显示出一定的成果。

程序性死亡-1（PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，通过与程序性死亡配体1（PD-L1）结合抑制T细胞活化。PD-1/PD-L1通路的抑制剂给很多种肿瘤带来显著的生存获益。作为免疫治疗的代表性药物，PD-1抑制剂已迅速进入食管癌治疗领域，从二线单药治疗，到联合化疗作为不可切除局部晚期或转移性食管癌的一线治疗。

Keynote-181研究证明，对于复发或转移性食管癌，PD-1抑制剂帕博利珠单抗的有效性优于化疗。在Attraction-03研究和Escort研究中，PD-1抑制剂对晚期食管鳞癌患者显示出有效的抗肿瘤活性。既往荟萃分析显示，食管癌患者的二线或更后线治疗，与化疗相比，PD-1抑制剂显著延长了总生存期（OS）。

同时，研究正探索免疫治疗是否可作为晚期食管癌的一线治疗。一些研究证实，PD-1抑制剂联合化疗有获益。3期研究Keynote 590首次证明，在食管癌一线治疗中，这种联合疗法有生存获益。Checkmate 648也进一步证实，免疫治疗联合化疗有效，Escort-1st和Jupiter-06及Orient-15研究也显示了生存获益。然而，免疫治疗引起的治疗相关不良事件（TRAE），不容忽视。

目前，尚无荟萃分析探讨PD-1抑制剂+化疗在晚期食管癌一线治疗中的安全性和有效性。

系统评价和荟萃分析：晚期食管癌一线治疗 PD-1抑制剂+化疗优于仅化疗

发表在《J Immunother》的系统评价和荟萃分析，评估了PD-1抑制剂+化疗作为晚期食管癌一线治疗的有效性和安全性。

对PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆、Embase和会议摘要进行检索，从而纳入符合条件的研究。

计算总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的汇总风险比（HR）以及客观缓解率和TRAE的汇总比值比（OR），以评估PD-1抑制剂+化疗vs化疗的有效性和安全性。

进行了几个亚组分析，探讨影响食管癌免疫治疗有效性的变量。使用5分Jadad评分系统、偏倚风险评估对纳入的临床试验质量进行评估，并进行敏感性分析，评估荟萃分析结果的稳健性。

与化疗组相比，PD-1抑制剂+化疗组的OS（HR=0.70；P＜0.01）和PFS（HR=0.62；P＜0.01）显著更长，客观缓解率（OR=2.07；P＜0.01）显著较高。

无论组织学或PD-L1表达情况如何，都观察到OS获益。根据临床特征划分的不同亚组，OS和PFS获益一致。

在安全性分析中，PD-1抑制剂+化疗组的TRAE发生率显著更高（OR=1.85；P＜0.01），但3级或更高级别TRAE两组无显著差异（OR=1.24；P=0.05）。

因此，对于晚期食管癌一线治疗，与化疗相比，PD-1抑制剂+化疗可改善抗肿瘤活性，且不良事件可控。

PD-1抑制剂+化疗将死亡风险减少30% 各亚组患者都有获益

化疗和靶向治疗并没有提高食管癌患者的生存率，PD-1抑制剂治疗食管癌的临床研究已在逐渐开展。就结果而言，在晚期食管癌患者中，免疫治疗实现了从后线到一线的重大突破。既往荟萃分析表明，与化疗相比，PD-1抑制剂显著延长OS。食管癌围术期免疫治疗的相关研究，也开始招募患者。

2021年，多项研究报告了免疫治疗一线治疗晚期食管癌的结果。发表在《Lancet》上的Keynote 590研究公布了全球数据，是第一项表明实现有生存获益的3期研究，颠覆了食管癌一线治疗的格局。发表《JAMA》上的Escort-1st研究结果，是食管鳞癌治疗的一个关键转折点。2021 ASCO会议上公布的Checkmate 648研究，考察了纳武利尤单抗+化疗vs化疗的结果。Orient-15和Jupiter-06是评估PD-1抑制剂+化疗vs化疗一线治疗晚期食管鳞癌有效性和安全性的全球性随机、双盲研究，在2021 ESMO会议上公布了主要数据。Checkmate 649研究中可以提取出与食管癌相关的生存数据。

基于这些前瞻性临床研究的数据，研究者进行了荟萃分析。纳入的这些研究都是多中心、随机、3期研究，在ClinicalTrials.gov注册。虽然一些研究结果尚未在杂志上发表，但在ESMO或ASCO会议上公布了数据，符合荟萃分析纳入标准。

据研究者所知，这是第一项重点考察PD-1抑制剂+化疗vs化疗一线治疗晚期食管癌患者生存获益的荟萃分析。选择OS、PFS和ORR作为主要终点。

结果表明，PD-1抑制剂+化疗可显著延长晚期食管癌患者的OS和PFS，并提高ORR。与标准一线治疗化疗相比，PD-1抑制剂+化疗可降低30%的死亡风险，降低38%的疾病进展风险，实现客观缓解的概率为2.07倍。这些结果表明，免疫治疗联合化疗具有良好的临床疗效，该方案是晚期食管癌的良好选择。

既往研究表明，肿瘤的PD-L1表达水平可作为预测免疫治疗效果的生物标志物。因此，该项研究进行了亚组分析，以阐明OS获益与不同PD-L1表达水平的相关性。结果显示，与PD-L1 阳性联合分数（CPS）＜10的患者相比，基线PD-L1CPS≥10的患者OS获益可能更好，但交互作用没有显著统计学意义。Escort-1st研究的结果与之相同，该研究以PD-L1表达1%作为临界值进行评估。

组织学类型对食管癌患者生存有影响，该研究进行了亚组分析，探讨鳞状细胞癌与腺癌的OS差异。鳞状细胞癌患者的OS获益优于腺癌患者，但未达到显著统计学差异。这些发现与既往食管癌患者研究数据一致，组织学为鳞状细胞癌的患者免疫治疗的生存获益更大。

美国食品和药物管理局（FDA）已批准帕博利珠单抗+基于铂和氟嘧啶的化疗用于治疗局部晚期或转移性食管癌患者，无论PD-L1表达如何。

该研究还根据临床特征进行了亚组分析，临床特征可能与免疫治疗的疗效有关。65岁以下和65岁以上患者，以及ECOG PS评分为0和1的患者中，OS和PFS的获益相似。然而，该研究发现，PD-1抑制剂+化疗给男性患者带来的OS和PFS获益，大于女性患者，但没有显著差异。最近的一项荟萃分析也发现，免疫治疗对男性癌症患者的相对益处大于女性患者。但这一重要的问题，还需要进一步研究。

总之，对于晚期食管癌患者一线治疗，与化疗相比，PD-1抑制剂+化疗的OS、PFS和ORR均显著改善，安全性可控。对于不可切除的转移性食管癌患者，一线治疗应考虑PD-1抑制剂+化疗。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Immunother. 2022 Jun 1;45(5):243-253.
PD-1 Inhibitor Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35467579/