对于局晚期食管鳞状细胞癌（ESCC），围术期治疗哪种方式最佳，仍有很多问题悬而未决，新辅助化疗（NAC）进行几个疗程最佳，就是其中之一。

2022年6月，发表在《Br J Cancer》的一项多机构、随机、II期研究，针对这一问题进行了分析。

食管鳞癌围术期治疗几度变迁 新辅助化疗的最佳疗程仍是悬案

食管鳞状细胞癌是一种常见消化道恶性肿瘤，也是所有癌症中最难治的肿瘤。单纯手术无法改善其糟糕的预后。因此，在过去20年中，人们探索出了包括化疗和放化疗在内的多学科治疗方法，以改善预后。根据CROSS研究，在西方国家，食管癌或交界部癌经常用放化疗（NCRT）新辅助治疗。相反，在亚洲国家，食管鳞状细胞癌则首选新辅助化疗，以确保早期控制微小转移性病灶，降低肿瘤分期，并提高可切除性。

既往的一项大型随机临床研究（JCOG99076），在局部晚期食管鳞状细胞癌患者中，比较了手术后辅助化疗与手术前新辅助化疗的效果。基于这些结果，两疗程的顺铂联合5-氟尿嘧啶（CF）新辅助化疗方案，成为局部晚期食管鳞状细胞癌的标准治疗方案。

最近，为了提高对新辅助化疗的应答率和改善不佳的生存率，引入了三联化疗方案，即CF+阿霉素（ACF）或CF+多西他赛（DCF）。这两种方案均显示对局部晚期食管鳞状细胞癌有效。此外，既往的多中心随机II期研究也表明，对于可切除晚期食管鳞状细胞癌患者，DCF化疗方案能延长无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。这些发现表明，DCF化疗可能成为可切除食管鳞状细胞癌的标准新辅助化疗方案。

所有这些研究都使用了两个疗程的新辅助化疗，此外，在日常临床实践中，无论应答如何，通常也都会使用两个疗程新辅助化疗。相比之下，MAGIC III期研究证明，对于可切除的胃食管腺癌，围术期3个疗程化疗（CF加表柔比星）有生存获益。一项随机II期研究，在局部晚期胃癌中，对两周期vs四周期新辅助化疗进行了比较，随后进行D2胃切除术。结果显示，两个周期新辅助化疗能改善生存率。

最近，一项正在进行的随机III期研究（JCOG1109），关注了II-III期ESCC的术前治疗，比较了三个周期的DCF、两周期的CF（标准组）和两周期的CF+CRT。然而，尚未确定食管鳞状细胞癌新辅助化疗的最佳疗程，与标准两周期方案相比，额外一个周期的新辅助化疗是否能提高应答率或改善生存，目前尚不清楚。

最新研究：局晚期食管鳞癌新辅助化疗 2疗程DCF方案有潜力

发表在《Br J Cancer》的该项研究，在局部晚期食管鳞状细胞癌中，比较了新辅助化疗两疗程vs 三疗程的疗效。

将6家机构的180名局部晚期食管鳞状细胞癌患者，随机分配至术前两周期（N=91）或三周期（N=89）DCF组（多西他赛70 mg/m2，顺铂70 mg/m2第1天静脉注射，氟尿嘧啶700 mg/m2连续输注5天），每3周为1疗程。主要终点指标是意向性治疗分析的2年无进展生存率（PFS）。

患者背景参数平衡良好。两周期组和三周期组的R0切除率分别为98.9%和96.5%（P=0.830）。在切除病例中，两周期组和三周期组的pN0率（P=0.225）和组织学应答（P=0.898）相当。

两组的2年PFS率也相似（71.4% vs 71.1%，P=0.669）。

在基于基线特征的亚组中，只有65岁以下的患者中，三周期治疗有更好的生存（风险比=2.612，95%CI：1.012～7.517）。

由此，研究者认为，对于局部晚期食管鳞状细胞癌，两周期的DCF方案显示出潜力。

最佳术前治疗 不久有望揭晓答案

新辅助化疗旨在根除手术野外存在的微转移灶。研究者猜测两个疗程时间太短，无法实现完全根除，期望三个疗程的治疗能够提高生存率，尤其是晚期患者。

然而，目前的多机构随机II期研究证实，对于新辅助化疗，两周期和三周期的DCF方案R0切除率和组织学应答相似。除65岁以下患者外，两组的2年PFS率和OS率也相似。在年轻患者中，与两周期治疗相比，三周期的PFS显著更高。然而，在对新辅助化疗无临床应答的患者中，三周期DCF治疗患者的生存率，往往比两周期治疗患者更差。

近年来，多学科治疗被证实为局部晚期食管鳞状细胞癌的恰当治疗，且有两种新辅助治疗方法可以采用，即新辅助化疗和新辅助放化疗（NCRT）。在CROSS研究中，新辅助放化疗随后手术的食管鳞状细胞癌患者，生存获益大于单纯手术患者。新辅助放化疗+手术的ESCC患者的2年OS（ITT分析）为73.1%，与本研究中观察到的2年OS （两周期组，81.1%；三周期组，79.9%）相当。

最近，对于新辅助放化疗后残留病变的可切除食管/胃食管结合部癌，辅助免疫治疗已成为新的标准治疗。因此，新辅助放化疗后再手术的食管鳞状细胞癌患者，辅助免疫治疗或可提高生存率。

另一方面，OEO2或MAGIC研究中，与单纯手术组的OS相比，新辅助化疗+手术的5年OS率分别提高到了6%和13%。然而，这些研究主要纳入的是腺癌患者，而非鳞状细胞癌。迄今为止，新辅助放化疗与新辅助化疗生存率差异几何，证据有限。

最近的一项倾向评分匹配研究，在中国食管鳞状细胞癌患者中，比较了新辅助化疗与新辅助放化疗，结果显示，二者的生存率没有差异，但新辅助放化疗的生存率显示出更有利的趋势；与新辅助化疗相比，新辅助放化疗的pCR率显著较高，这一趋势可能与此相关。在日本，目前正在进行一项随机III期研究（JCOG1109），比较了三种新辅助治疗：两周期（CF）或三周期（DCF）新辅助化疗方案vs 新辅助放化疗（41.4 Gy照射联合CF方案）。在不久的将来，这些结果有望对食管鳞状细胞癌最合适术前治疗给出答案。

在本研究中，治疗组间的总体病理学应答相似，两组的生存率和疾病复发模式也相似。此外，除外65岁以下患者，与两个周期治疗相比，三个周期患者亚组均未表现出更好的生存优势。此外，该亚组（65岁以下）的结果是基于非常小的样本量（n=59）的事后分析；因此，三周期DCF方案能否提高65岁以下ESCC患者的生存率，研究人员也不能确定。尽管如此，研究人员发现，65岁以下和65岁以上患者的背景或化疗相关参数没有显著差异，包括体力状态评分、剂量减少率、停药率、相对剂量强度、新辅助化疗相关不良事件和肿瘤对新辅助化疗的应答。

总之，该研究是第一项比较治疗ESCC患者不同新辅助化疗周期数的随机研究。研究表明，作为局晚期ESCC患者的可选新辅助化疗方案，两周期DCF方案有潜力。

（选题审校：郭琦 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Br J Cancer. 2022 Jun;126(11):1555-1562.
Multicenter randomised trial of two versus three courses of preoperative cisplatin and fluorouracil plus docetaxel for locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35140339/