T4食管癌的治疗很棘手，一是无标准治疗，二是容易发生致命性的并发症——食管瘘。

2022年6月，发表在《Acta Oncol》的一项系统评价和Meta分析，对T4-Nany M0食管癌患者放化疗后接受手术（CRT-S）和仅放化疗（CRT）的生存率和安全性，进行了比较。

T4食管癌无标准治疗且易“瘘” 单独放化疗还是联合手术无定论

食管癌发病率为3.1%，5年生存率为30%（AJCC)。据报道，食管癌患者中T4期肿瘤的发生率为16%~34%。T4食管肿癌常侵犯邻近器官，如气道（50%~60%)、大血管（18%~20%)、心脏、椎体。

T4食管癌治疗面临着一个具有挑战性的困境，即目前尚无标准治疗，普遍采用多学科治疗策略。然而，因为肿瘤的边缘没那么清晰，给切除带来技术上的挑战，所以预后仍然不佳。

两种广泛应用的治疗方法是放化疗后手术（CRT- S）和单独放化疗（CRT)。既往前瞻性研究报道了这些方法对T4期食管癌的疗效。例如，Fujita等人报道，CRT-S组的5年总生存率（OS）为17%，CRT组为13%。这些研究受到其非随机设计和小样本量的限制，所以，这些治疗策略的有效性，很大程度上是根据一项局部浸润性食管癌的试验结果外推而来。

两项随机对照研究（RCT)， CROSS研究和RTOG 8501报告了局部晚期食管癌联合治疗的生存获益。然而，这些研究纳入的是可切除疾病患者，因T4肿瘤患者多不能切除，被排除在外。Cochrane的一项荟萃分析显示，在放化疗的基础上加手术，可以改善T3-T4和/或淋巴结阳性食管癌患者的局部控制，但纳入的RCT中没有单独报道T4肿瘤的结局。

T4期食管癌发病率和死亡率较高。治疗的一个严重并发症是瘘管形成。T4期肿瘤患者治疗过程中或治疗后发生食管瘘的可能性，是早期肿瘤患者的2.6倍。肿瘤侵袭深度较深、治疗过程中肿瘤收缩以及正常组织修复相对较慢，是导致与邻近结构连接的瘘管形成的因素。瘘管形成的总体发生率，目前仍不清楚。治疗期间或之后瘘管发生，与生存结局较差有关。并发症可导致死亡，如食管-肺瘘引起的肺炎、食管-主动脉瘘引起的大出血和食管-纵隔瘘引起的纵隔炎等。

以往的系统评价纳入M1淋巴结转移等异质性患者组，具有局限性，缺乏对治疗结局进行定量总结的Meta分析。

最新Meta分析：仅放化疗有效安全性可接受 经选择的患者可联合手术

发表在《Acta Oncol》的该项系统评价和Meta分析，考察了T4-Nany M0食管癌患者CRT-S和单纯CRT的生存率和安全性。

该分析在数据库中检索符合条件的前瞻性或回顾性研究。感兴趣的结局是1年、3年和5年的OS、治疗相关的瘘管形成和死亡率。使用随机效应模型对评价CRT-S和CRT的研究分别进行Meta分析。根据组织学、放射剂量、化疗方案及CRT与手术间隔时间进行亚组分析。

识别出23项研究，包括1119例组织学为鳞状细胞癌（93%）和腺癌（3%）的患者。

接受CRT-S的患者，1年、3年和5年的OS分别为65%、36%和20%。

接受CRT的患者，1年、3年和5年的OS分别为30%、11%和10%。

CRT-S治疗相关的瘘管形成率为4%，CRT为9%。两组的治疗相关死亡率均为3%。亚组分析显示，CRT与手术的时间间隔>2个月，与1年、3年和5年OS率显著提高相关。

因此，放化疗是T4期食管癌的有效治疗方法，临床治疗相关瘘管形成率和死亡率可接受。在特定患者中，可以考虑含手术的三联治疗方法。由于缺乏高质量的证据，该研究结果应谨慎解释。有必要进行随机对照研究来验证这些发现。

加入免疫检查点抑制剂和现代放疗技术等 未来值得研究

虽然有越来越多的来自于其他原发恶性肿瘤（如直肠癌）的数据表明，CRT术后手术的时机，可能对CRT后的肿瘤应答有很强的获益作用，但是，一项来自16项队列研究的12621例食管癌患者的Meta分析显示，新辅助CRT与食管切除术间隔时间较长患者OS明显较差。因此，CRT与手术的时间间隔对食管癌预后的影响，仍有争议。

该研究还有以下发现：一方面，与CRT治疗患者相比，CRT-S治疗患者瘘管形成率更低（4% vs 9%)。有几种可能的解释：一是可能与选择的患者有关，一些在放化疗前或期间形成瘘管的患者，可能不适合手术；二是大多数研究是回顾性的，瘘管并发症的发生率可能被低估。

另一方面，使用50Gy及以下的放疗剂量、CF化疗方案以及CRT与手术的间隔时间超过2个月，与OS率改善相关。这些发现都是基于假设。一种可能的解释是，这些研究中的肿瘤负担可能较低，这可能会影响研究人员，从而使用较低的放疗剂量和较老的化疗方案，并延长CRT和手术的间隔时间。

该研究有重要的意义。首先，研究提供了有用的信息，包括评估生存获益和风险，这有助于临床医生在咨询期间给出治疗建议，从而使患者能够对治疗方案在知情的情况下做出选择。

其次，两种治疗方法都安全有效，对仔细选择的患者进行手术，是可以接受的选择。

再者，虽然T4期食管癌接受传统治疗的结局，在过去几十年里没有变化，但最近的一项III期随机对照研究（ARTDECO）显示，CRT中放疗剂量增加到61.6Gy，局部控制率并未显著高于50.4Gy，未来的研究应考虑纳入新的癌症治疗，如免疫检查点抑制剂和现代放疗技术，作为多学科治疗策略的一部分。

最后，研究者还建议在未来的临床研究中，将生物标志物纳入预后模型，以便更好地选择根治性治疗的患者。例如，基于C反应蛋白和血清白蛋白的格拉斯哥预后评分，是T4期食管癌患者有用的预后预测工具。

总之，仅放化疗是T4食管癌患者的有效治疗，治疗相关瘘形成率和死亡率在临床可接受范围内。在精心选择的患者中，放化疗与手术相结合，是一种临床上有益的选择。然而，由于缺乏高质量的证据，应谨慎解释该研究结果。值得开展随机对照研究来验证这些发现。

（选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Acta Oncol. 2022 Jun;61(6):738-748.
Survival rates and safety associated with chemoradiotherapy followed by surgery and chemoradiotherapy alone for patients with T4 esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450511/