白细胞介素 (IL) -23抑制剂瑞莎珠单抗是克罗恩病（CD）一种很有前景的治疗。去年6月，美国FDA批准瑞莎珠单抗用于治疗中重度活动性CD。

2022年12月，发表在《Clin Pharmacol Ther》的一项研究，整合了瑞莎珠单抗用于治疗CD的II期和III期研究数据，描述了CD患者中瑞莎珠单抗的群体药代动力学（PK）以及有效性和安全性的暴露-应答相关性，来帮助选择最优给药方案。

瑞莎珠单抗用于CD进行了5项研究 已获FDA批准

CD是一种慢性炎症性肠病，可影响胃肠道的任何部位，引起腹痛、疲劳、长时间腹泻伴有或不伴有严重出血、体重减轻和发烧等症状。

瑞莎珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb），高亲和力选择性结合人细胞因子白介素23（IL-23）的p19亚基。瑞莎珠单抗通过阻断IL-23与其受体的结合，抑制IL-23依赖性细胞信号传导和促炎性细胞因子的释放，因此具有治疗免疫介导的炎症性疾病（包括CD）的潜力。在一些国家/地区（包括美国和欧盟），瑞莎珠单抗也被批准用于治疗中重度慢性斑块性银屑病和银屑病性关节炎。2022年6月，美国食品和药物管理局（FDA）批准瑞莎珠单抗用于治疗中重度活动性CD，目前正在考察用于其他炎症介导性疾病，包括溃疡性结肠炎。

瑞莎珠单抗用于CD的临床研发共包括5项研究（II期和III期）。在一项有关活动性CD的II期剂量范围研究（NCT02031276）及其开放标签长期扩展研究（NCT02513459）中，与安慰剂相比，诱导期静脉（i.v.）给药瑞莎珠单抗（第0、4和8周时，200或600 mg）疗效呈现剂量依赖性和暴露依赖性，在第12周达到各种临床和内镜疗效终点。对于第12周未达到深度缓解的受试者，额外进一步给予i.v.瑞莎珠单抗（每4周600 mg（Q4W））诱导治疗，在第26周时临床应答和缓解率增加。此外，对瑞莎珠单抗诱导治疗有应答和接受皮下给药维持治疗（每8周皮下给药180 mg（Q8W））的参与者，大多数在第52周及之后维持临床缓解。

根据II期研究的结果，在关键的III期研究中，在16岁及以上中重度活动性CD的参与者中，进一步评估了瑞莎珠单抗诱导治疗两种静脉给药方案和维持治疗两种皮下给药方案。III期诱导研究（ADVANCE（NCT03105128）和MOTIVATE（NCT0310 4413））的数据证实，第12周时，与安慰剂相比，静脉瑞莎珠单抗方案（第0、4和8周600或1200 mg）的疗效更好，两种剂量的应答率相似。在随后的III期维持研究（FORTIFY（NCT03105102））中，皮下瑞莎珠单抗方案（180和360 mg，Q8W）维持治疗后52周疗效维持，与180 mg方案相比，360 mg方案的内镜终点指标应答率更高。在II和III期研究中，瑞莎珠单抗在所有测试方案中均耐受性良好。

群体PK和暴露-应答相关性研究 再次肯定瑞莎珠单抗的推荐剂量

发表在《Clin Pharmacol Ther》的该项研究，使用II期和III期研究数据，对瑞莎珠单抗用于CD患者的群体PK以及有效性和安全性的暴露-应答相关性进行了表征，以支持给药方案选择。

具有一级吸收和一级消除的双室模型充分描述了瑞莎珠单抗的PK。包括性别、基线粪便钙卫蛋白、糖皮质激素使用、基线肌酐清除率、体重和基线白蛋白在内的协变量，与瑞莎珠单抗清除率在统计学上相关，但其对暴露的影响与疗效或安全性无关。

暴露-应答分析表明，诱导治疗期间，在第0、4和8周，600 mg i.v.相关暴露评估的所有疗效终点均接近最大应答，1200 mg i.v.给药方案的额外获益可忽略不计。在维持治疗的第52周，对于大多数评估的疗效终点，尤其是对于更严格的终点指标，如内镜缓解和无溃疡内镜检查，每8周（Q8W）360mg皮下给药方案相关暴露范围内有应答更高的趋势。

安全性暴露应答分析未发现暴露与安全性之间存在任何明显相关性。

因此，对于CD患者，这些结果支持最终的剂量建议，即在第0、4和8周600 mg i.v.，随后在第12周时及其后Q8W 360 mg s.c.。

评估的协变量 无一对暴露、疗效或安全性产生临床有意义影响

群体PK和针对疗效和安全性的暴露-应答分析表明，与健康参与者和斑块型银屑病或银屑病性关节炎患者相似，在CD患者中，瑞莎珠单抗继续表现出线性和时间独立性PK特征。

在中重度活动性CD患者中，第0、4和8周静脉瑞莎珠单抗600 mg用于诱导治疗，随后在第12周时及其后Q8W皮下给药360 mg用于维持治疗，达到了疗效平稳期，瑞莎珠单抗暴露与关键安全性事件之间没有明显相关性。

在评估的协变量中，没有一个会对瑞莎珠单抗暴露、疗效或安全性产生临床有意义的影响。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin Pharmacol Ther. 2022 Dec 19.
Population Pharmacokinetic and Exposure-Response Analyses for Efficacy and Safety of Risankizumab in Patients With Active Crohn's Disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36534322/