胃酸抑制剂，如质子泵抑制剂（PPI）和组胺-2受体拮抗剂（H2RA）被广泛使用。长期使用PPI可能增加特定疾病风险，也可能导致微生物群组成改变。然而，药物、疾病和微生物群相互作用之间的因果关系尚未得到充分阐明。

H2RA通常是PPI的更安全替代方案，然而，研究H2RA的微生物组特征及其与PPI的比较研究有限。2023年11月，发表在《Gut》的一项研究，通过纵向分析比较了PPI和H2RA对肠道微生物群的影响。

长期使用PPI或增加肠道疾病和肠道感染风险 还可能导致肠道微生物群变化

在治疗各种胃肠道疾病方面，PPI和H2RA发挥着关键作用，包括消化不良、消化性溃疡和GORD等。它们通常是癌症、肝病或其他严重疾病患者的处方药，因为这些药物有助于缓解因治疗或与这些疾病相关的并发症而引起的胃部不适。虽然这两种药物都已被证明在治疗胃酸相关疾病方面有效，但长期使用PPI与结直肠癌（CRC）和IBD等肠道疾病以及肺炎和艰难梭菌感染等肠道感染的风险增加相关。另一方面，H2RA被广泛认为是一种更安全的替代方案。

最近，研究人员担心，长期使用PPI会导致肠道微生物群的变化，其特征是各种微生物物种的丰度和多样性发生变化。肠道微生物群组成的破坏有可能增加疾病风险或进一步恶化现有的健康状况。

一项基于16S rRNA基因测序的研究，从荷兰选取了3个独立的队列来调查PPI使用对肠道微生物群的影响。结果发现，PPI的使用与细菌丰度下降有关，肠道中20%的已鉴定细菌显示出显著偏差，包括肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌和潜在致病性大肠杆菌。这些发现与易感艰难梭菌感染个体的已知变化一致，并可能解释PPI使用者肠道感染风险增加的潜在原因。此外，两项采用shotgun宏基因组分析的大型队列研究证明了PPI对肠道微生物群的影响。然而，在这两项研究之间，只有乳酸杆菌和链球菌两个属的PPI使用者呈现出一致的增加趋势。值得注意的是，这些研究大多是横断面的，研究人群通常由患有潜在疾病和多药治疗的个体组成。尽管其中许多研究采用了特定的单变量或多变量分析来减轻影响，但也引入了许多可能使分析复杂化的混杂因素。鉴于这些复杂性，区分两种药物的真实微生物组特征仍然具有挑战性。

此外，研究H2RA的微生物组特征及其与PPI的比较研究有限。

PPI比H2RA对肠道微生物群和口腔-肠道传播的影响更大

发表在《Gut》的该项研究，旨在通过纵向分析，比较PPI和H2RA对肠道微生物群的影响。

健康受试者被随机分配至每天接受PPI（n=23）或H2RA（n=26）的组中，连续7天。在干预前后收集口腔（唾液）和粪便样本，用于宏基因组下一代测序。研究人员分析了干预诱导的口腔和肠道微生物群的变化，包括微生物丰度和生长率、口腔-肠道的传播，并比较了PPI组和H2RA组之间的差异。

这两种干预措施都破坏了肠道微生物群，PPI表现出更显著的影响。PPI的使用导致显著更高程度的口腔-肠道传播，并促进了肠道中特定口腔微生物的生长，导致肠道中口腔物种的数量和总丰度显著增加，如具核梭杆菌和咽峡炎链球菌。

总体而言，基于肠道微生物群的机器学习分类可以准确区分PPI和非PPI使用者，实现受试者工作特征曲线下面积（AUROC）0.924，而H2RA vs. 非H2RA使用者的AUROC为0.509。

该项研究提供了证据，证明PPI比H2RA对肠道微生物群和口腔-肠道传播的影响更大，从而揭示了与长期使用PPI相关的某些疾病风险更高的机制。

长期使用H2RA对肠道微生物群及其对人类健康的影响 需进一步研究

本研究通过对健康队列采用纵向方法，能够减轻潜在的混杂因素，如疾病状态和个体变异性，并对这些药物对肠道微生物群的影响提供有力的见解。

研究表明，与H2RA相比，PPI的使用对破坏肠道微生物群的影响更为显著。PPI诱导了更高程度的口腔-肠道传播，促进了肠道中口腔物种的存在。此外，研究人员观察到特定传播和天然肠道微生物的生长速度加快，这可能受到药物影响。值得注意的是，其中一些传播物种与各种疾病有关，表明PPI诱导的肠道微生物群改变与疾病易感性之间可能存在相关性。例如，仅在PPI组中检测到的结直肠癌的已知生物标志物具核梭杆菌，口腔-肠道传播后，引发了人们对其在增加疾病风险中的潜在作用的担忧。此外，与H2RA相比，PPI诱导的标志物与更多疾病相关。

这些知识可以帮助医务人员在处方这些药物时做出更明智的决定，以改善患者的健康状况，尤其是长期使用。

然而，由于相关研究仍然有限，需要进一步研究来阐明长期使用H2RA对肠道微生物群的影响及其对人类健康的影响。

（选题审校：姜丹  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Gut. 2023 Nov 22:gutjnl-2023-330168.
Compared to histamine-2 receptor antagonist, proton pump inhibitor induces stronger oral-to-gut microbial transmission and gut microbiome alterations: a randomised controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38050061/