长期以来，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂是慢性肾病（CKD）的基础治疗，但常因高钾血症、急性肾损伤或住院等事件而停用，人们一直在寻求能够持续使用RAS抑制剂来改善CKD预后的策略。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）对RAS抑制剂停药的影响还有待评估。

2023年12月，发表在《J Am Soc Nephrol》的一项研究结果显示，对于伴蛋白尿CKD患者，SGLT-2i使得ACE抑制剂和ARB停药的相对风险降低了15%，尤其是在尿白蛋白肌酐比值≥1000 mg/g的患者中。

RAS抑制剂经常停药 SGLT-2i能否改善有待评估

RAS抑制剂，包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB），是降低CKD进展的基础疗法。然而，在具有里程碑意义的随机试验确定了ACE抑制剂和ARB在降低CKD进展中的作用后，20多年来常规临床实践中ACE抑制剂和ARB的使用一直处于欠佳状态。在多个背景下导致ACE抑制剂和ARB使用显著差异的一个主要因素是，因高钾血症、急性肾损伤（AKI）和住院等停药，并且经常由于治疗惰性或对潜在不良反应的担忧而不重新使用。因此，能够持续使用RAS抑制剂的策略是CKD患者的治疗重点。

SGLT-2i可以降低合并或不合并2型糖尿病的CKD患者肾衰竭、心血管事件和死亡风险，目前与RAS抑制剂一起被认为是CKD的基础治疗。这类药物具有一些额外获益，包括降低糖尿病、CKD或心衰患者发生严重高钾血症、AKI和全因住院的风险。这些事件也是导致RAS抑制剂停药的潜在原因，研究人员假设SGLT-2i可以降低CKD患者ACE抑制剂或ARB停药的频率。

SGLT-2i使RAS抑制剂停药的相对风险降低了15%

发表在《J Am Soc Nephrol》的这项研究，旨在评估SGLT-2i能否减少ACE抑制剂和ARB停药频率。

研究人员针对CREDENCE研究和DAPA-CKD研究进行了一项联合分析，这是两项SGLT-2i在伴蛋白尿CKD患者中的随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验。

主要结局是暂时或永久停用RAS抑制剂的时间，定义为在双盲治疗期间ACE抑制剂或ARB中断至少4周或完全停药。采用Cox回归分析估计每个试验的治疗效果。固定效应荟萃分析汇总风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI），以获得总体和跨关键亚组的总体治疗效果。

两项试验的中位随访时间为2.2年，8483例患者中有740例（8.7%）停止了RAS抑制剂治疗。

随机接受SGLT-2i的患者，RAS抑制剂停药的相对风险降低了15%（HR，0.85；95% CI，0.74～0.99），各试验的效果一致（P异质性=0.92）。在基线尿白蛋白肌酐比值≥1000 mg/g的患者中，对RAS抑制剂停药的相对效果更为明显（汇总风险比，0.77；95% CI，0.63～0.94；P异质性=0.009）。

在合并和不合并2型糖尿病的伴蛋白尿CKD患者中，SGLT-2i促进RAS抑制剂的使用。

尿白蛋白肌酐比值≥1000 mg/g的患者获益更明显

尽管研究证实RAS抑制剂在减少CKD进展方面有获益，但其在高危患者中的应用仍然明显不足。在美国，在过去的10年中，ACE抑制剂和ARB在CKD中的使用趋于平稳，只有不到一半的CKD患者接受这些药物治疗。数据表明，低收入和中等收入国家也出现了类似的趋势。

维持使用RAS抑制剂仍然是临床实践中经常遇到的挑战。出于治疗惯性和/或安全性（通常是AKI、高钾血症和/或住院）考虑，ACE抑制剂和ARB经常在暂时停止后不再重新使用。相比于钾结合剂，SGLT-2i对CKD患者临床结局有直接获益，耐受性良好，CREDENCE和DAPA-CKD研究也显示，与安慰剂相比，严重不良事件的发生率较低。对于晚期CKD患者，也逐渐有研究观察到停止RAS抑制剂后心血管事件风险增加。因此，即使在晚期CKD中，也非常需要能够持续使用RAS抑制剂的策略。

一些研究显示，SGLT-2i可使2型糖尿病高危心血管患者和/或CKD患者血清钾达到6 mmol/L的风险降低15%～20%，心衰患者则降低近40%。一项大型荟萃分析显示，SGLT-2i可降低近25%的AKI风险，对糖尿病患者和非糖尿病患者均有一致的获益。在CKD患者中，SGLT-2i显著降低了全因住院风险，在心血管风险高的糖尿病患者和心衰患者中也观察到类似的降低。还有证据表明，SGLT-2i可以增强心衰和CKD的指南指导药物治疗的耐受性。

在本研究中，SGLT-2i将RAS抑制剂暂时或永久停药的风险降低了15%，在所有试验中效果一致。该研究还观察到SGLT-2i的相对风险降低与患者性别、基线估计肾小球滤过率、血清钾、RAS抑制剂剂量、ACE抑制剂或ARB使用情况无关。在基线UACR≥1000 mg/g的患者中，SGLT-2i对RAS抑制剂停药的相对影响更为明显，由于这部分患者正是CKD进展的高风险人群，因此这一结果对于临床很重要。

虽然本研究提示SGLT-2i的部分获益可能通过持续使用RAS抑制剂来介导的可能性，但在未接受RAS抑制剂的患者中也观察到SGLT-2i的肾保护作用。

总之，在有无2型糖尿病的伴蛋白尿CKD患者中，SGLT-2i均促进了RAS抑制剂的使用。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Am Soc Nephrol. 2023 Dec 1;34（12）:1965-1975.
Effect of SGLT-2 Inhibitors on Discontinuation of Renin-angiotensin System Blockade: A Joint Analysis of the CREDENCE and DAPA-CKD Trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37876229/