题目：60岁以上脑胶质瘤患者：替莫唑胺vs.6周标准放疗vs.大分割放疗：北欧随机III期临床研究（Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial）

背景：恶性胶质瘤患者的年龄多数超过60岁，但治疗指南所依据试验的入组患者年龄最高仅到70岁。为评估60岁及以上年龄段的恶性胶质瘤患者的最佳姑息治疗方法，进行了一项随机试验。

方法：试验招募的恶性胶质瘤新确诊患者来自于奥地利、丹麦、法国、挪威、瑞典、瑞士和土耳其。研究人员通过电脑产生的随机分组，将患者按参试中心进行层级分配，接受替莫唑胺(每28天中的第1-5天，给药剂量为200 mg/m2，共给药6个周期)、大分割放疗(辐射量34•0 Gy，3•4 Gy/次超过2周)或标准放疗(辐射量60•0 Gy,2•0 Gy /次超过6周)。患者及研究人员均知晓治疗分配情况。主要研究终点为总体生存期，进行意向性分析。注册编号ISRCTN81470623。

研究结果：在招募的342例患者中，有291例患者被随机分入三个治疗组(替莫唑胺n=93, 超分割放疗n=98, 常规放疗n=100)，其余51例患者被随机分至两组(替莫唑胺n=26, 超分割放疗n=25)。在3个治疗组的随机试验中，与标准放疗相比，替莫唑胺治疗患者的中位总体生存期明显较长(8.3个月 [95% CI7.1–9.5; n=93] vs 6.0个月[95% CI 5.1–6.8; n=100] 风险比[HR] 0.70; 95% CI 0.52–0.93, p=0.01)，但与大分割放疗比较则五显著差异(7.5个月[6.5–8.6; n=98], HR 0.85 [0.64–1.12], p=0.24)。所有接受替莫唑胺或大分割放疗治疗的患者(n=242)的总体生存期相近(8.4 个月 [7.3–9.4; n=119] vs 7.4 [6.4–8.4; n=123]; HR 0.82, 95% CI 0.63–1.06; p=0.12)。对于年龄高于70岁的患者，替莫唑胺治疗及大分割放疗的生存期优于标准放疗(替莫唑胺HR vs 标准放疗为0.35 [0.21–0.56], p<0•0001; 大分割放疗HR vs 标准放疗为 0.59 [95% CI 0.37–0.93], p=0.02)。经替莫唑胺治疗的MGMT启动子甲基化患者，其生存期明显长于MGMT启动子未甲基化的患者(9.7个月[95% CI 8.0–11.4] vs 6.8个月[5.9–7.7]; HR 0.56 [95% CI 0.34–0.93], p=0.02)，但接受放疗的启动子甲基化与启动子未甲基化的患者之间并无差异(HR 0.97 [95% CI 0.69–1.38]; p=0.81)。

如所预期的，研究发现在替莫唑胺组中，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少(n=12)和血小板减少(n=18)。在所有随机分配的组别中，共报告有18例患者患有3-5级感染。两例患者致命性感染(1例发生于替莫唑胺组，另1例发生于标准放疗组)，替莫唑胺组中的1例2级血小板减少患者因消化道出血死于术后并发症。

结论：标准放疗对于患者，尤其对于年龄高于70岁的患者的预后较差。替莫唑胺与大分割放疗均应视为高龄恶性胶质瘤患者的标准治疗方案。而MGMT启动子甲基化状态也可作为患者从替莫唑胺治疗中获益的预测性指标。

（选题审校： 徐悠然 北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。

相关链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204512702656