肠道菌群不仅与健康息息相关，还可能影响药物的疗效。

2023年2月，加拿大和美国学者发表在《J Clin Oncol》的一项基于人群的研究显示，抗生素影响免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，甚至是在ICI治疗前1年内使用抗生素也有影响，尤其需要注意这一种抗生素。

抗生素可能影响肠道菌群 进而影响ICI疗效

过去10年中，美国食品药品管理局（FDA）已批准ICI用于多种癌症治疗，包括黑色素瘤、肺癌、泌尿生殖道肿瘤、头颈部肿瘤、结直肠癌和肝癌。

ICI应答和耐药的生物标志物有PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤免疫浸润和其他环境因素。近来引发关注的因素之一是肠道微生物组；临床前研究表明，粪便多样性和肠道中特定种类细菌直接影响ICI的有效性和免疫相关毒性。由于抗生素暴露会改变肠道微生物组，因此评估抗生素暴露对ICI治疗结局的影响，非常重要。

既往研究，包括两项系统评价和荟萃分析，表明抗生素暴露可能对免疫治疗的结局产生负面影响，包括总生存期（OS）。然而，荟萃分析纳入的许多研究样本量小（样本量＜200）、单中心，并且ICI治疗前的抗生素暴露时长、ICI种类和肿瘤类型存在异质性。在多个中心开展更大的基于人群的队列评估抗生素暴露，可能允许基于ICI类型和抗生素种类来进行亚组分析。

回顾性队列研究：老年癌症患者ICI治疗前抗生素暴露OS恶化 尤其是氟喹诺酮

发表在《J Clin Oncol》的该项回顾性队列研究，评估了开始ICI前抗生素暴露对OS的影响。

使用加拿大的医疗系统管理数据，识别2012年6月～2018年10月在安大略省开始ICI治疗的≥65岁癌症患者。通过链接到其他医疗保健数据库，获取协变量和ICI治疗前1年和60天抗生素处方报销数据。多变量Cox模型评估暴露与OS的相关性。

接受ICI治疗的2737例癌症患者中，分别有59%和19%的患者在ICI治疗前1年和60天接受了抗生素。中位OS为306天。

ICI治疗前1年内的任何抗生素暴露都与OS恶化相关（调整风险比[aHR]，1.12；P=0.03）。按抗生素种类分析中，ICI治疗前1年内（aHR，1.26；P＜0.001）或60天内（aHR，1.20；P=0.06）接受氟喹诺酮类药物与OS恶化相关，基于1年内（aHR，1.07/周；P＜0.001）和60天（aHR：1.12/周；P=0.01）暴露总周数，存在剂量效应。

因此，在这项基于人群水平的研究中，在老年癌症患者中，ICI治疗前抗生素暴露，特别是氟喹诺酮类药物，与OS恶化相关。

抗生素影响ICI应答的可能机制和应对策略

抗生素对ICI的不良影响深远，最早可追溯到开始ICI治疗前1年。依据氟喹诺酮类治疗的持续时间和总剂量，观察到剂量效应关系。在接受抗PD-1药物的患者以及肺癌和黑色素瘤患者中均观察到这种关系。基于本研究结果，患者开始ICI治疗时，临床医生应考虑既往抗生素暴露情况。

抗生素暴露可能通过改变肠道微生物组来影响ICI的应答。既往研究表明，肠道微生物组的多样性和特定种类/类别肠道细菌可能会影响对ICI的应答。临床前研究表明，对抗PD-1应答的小鼠的粪便移植，可以使最初没有应答的小鼠恢复对抗PD-1应答。有许多潜在机制可以解释肠道微生物组对ICI肿瘤应答的影响。

微生物组依赖性机制包括微生物或病原体相关分子模式，导致与肿瘤抗原交叉反应，或作为T细胞启动的佐剂、调节宿主细胞因子产生和T细胞反应的微生物组代谢物。

宿主依赖性机制包括肠道树突状细胞影响T细胞启动、分化和激活，这可能受到特定细菌菌株的影响，还包括调节免疫系统激活的细胞因子的影响。该分析中，氟喹诺酮类药物对OS的影响最强。氟喹诺酮类药物可改变许多肠道微生物群，包括粪杆菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌和另枝菌属，这些都影响ICI应答。氟喹诺酮类药物还具有免疫调节活性，可影响细胞因子释放和免疫反应，进而可能影响ICI应答。

对于既往接受过抗生素治疗的患者，在开始ICI治疗前，可能需要采取策略改变肠道微生物组来改善治疗结局。饮食变化可以在24小时内改变肠道微生物组成。益生元是不易消化的底物，有利于特定肠道微生物物种的生长。其他正在评估的侵入性策略包括（1）粪菌移植，（2）使用微生物群和粪便替代物定植在肠道，（3）使用抗生素对肠道进行消毒，以促进其他策略。

总之，这项基于人群水平的研究观察到ICI治疗前的抗生素暴露，特别是氟喹诺酮类药物，与更差的OS相关，氟喹诺酮类药物暴露使老年癌症患者的死亡风险增加65%。ICI治疗前1年内的抗生素暴露可能影响后续ICI的疗效。未来的研究应将重点放在ICI治疗前限制抗生素暴露，在开始ICI之前改变或恢复肠道微生物组，以及在最近使用过抗生素的患者中优先考虑非ICI治疗方案（如果可用）。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Clin Oncol. 2023 Feb 24;JCO2200074.
Impact of Antibiotic Exposure Before Immune Checkpoint Inhibitor Treatment on Overall Survival in Older Adults With Cancer: A Population-Based Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36827626/