PD-1抑制剂为肿瘤慢病化甚至治愈，带来新希望。遗憾的是，只有一部分幸运者能从中获益。

谁是这部分幸运者，上市的PD-1抑制剂越来越多，又该如何选择？2022年4月，中国学者发表在《Front Immunol》的一项荟萃分析，给大家送上了PD-1抑制剂精准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）“攻略”。

如何识别适合免疫治疗的NSCLC 仍在探索中

在肺癌中，NSCLC几乎占85%。免疫检查点抑制剂（ICI）已成为多种恶性肿瘤的一线治疗。迄今为止，许多PD-1抑制剂用于NSCLC的大规模随机对照试验（RCT），都显示出持久抗肿瘤反应，无进展生存率（PFS）及总生存期（OS）改善。

然而只有少数个体能受益于PD-1抑制剂，研究合适的生物标志物，以便识别适合PD-1抑制剂治疗的个体，实现精准治疗，非常迫切，既避免无效治疗，也减少了暴露于药物带来的潜在自身免疫副作用个体的数量。

迄今为止，NSCLC中最常用的生物标志物是PD-L1表达，通过免疫组化检测。PD-L1表达水平较高患者，更有可能从PD-1抑制剂治疗中受益。不幸的是，不仅组织样本难以获得，且体积非常小。此外，各种抗PD-L1克隆和免疫组化平台缺乏统一，也是一个棘手的问题。另一个预测生物标志物是肿瘤突变负荷（TMB），但没有共识。KEYNOTE-158研究发现，组织高TMB患者对帕博利珠单抗应答率更高，而KEYNOTE-021和KEYNOTE-189没有显示TMB与PD-1抑制剂强效的相关性。此外，微卫星不稳定性（MSI）和其他新兴生物标志物虽然很有前景，但也有局限性。

荟萃分析：5个临床特征 可用于预测患者是否适合PD-1抑制剂

发表在《Front Immunol》的该项荟萃分析，考察了PD-1抑制剂在不同临床和分子特征NSCLC患者中的效力，以确定患者选择PD-1抑制剂治疗的类型，使得NSCLC患者获得更精准的免疫治疗。

检索2021年12月之前发表的RCT研究。

共纳入包括5887例患者的11项RCT。与非PD-1抑制剂治疗相比，在年龄组＜65岁、65～74岁、活动或既往吸烟者、无脑转移、肝转移、EGFR野生型患者、东亚和美国/加拿大的个体中，基于PD-1抑制剂的治疗显著延长了OS，但在年龄组≥75岁的患者、从未吸烟者、脑转移、EGFR突变患者或欧洲个体中并非如此。

无论性别、组织形态学亚型（鳞状或非鳞状NSCLC）、体力状态（0或1）和PD-L1肿瘤比例评分（TPS）（＜1%、≥1%、1～49%或≥50%），PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者OS均改善。

亚组分析显示，年龄组＜65岁、男性、非鳞状细胞癌、PS 1、TPS≥1%和TPS≥50%的患者受益于帕博利珠单抗治疗，无论治疗线数和治疗方案。

因此，年龄、吸烟史、转移状态/部位、EGFR突变状态和地域可用于预测PD-1抑制剂的效力，并可个性化地为NSCLC患者选择不同类型PD-1抑制剂和治疗方案。

各PD-1抑制剂适合人群不一 需精准化选择

当前，老年NSCLC患者能否从PD-1抑制剂获益，仍存在争议。该荟萃分析显示，在＜65岁个体中，PD-1抑制剂中，更可能从帕博利珠单抗中获得OS获益。对于65～74岁个体，仅观察到纳武利尤单抗单药≥2线治疗有OS获益，但需要进一步阐明帕博利珠单抗的治疗效果。在≥75岁个体中，PD-1抑制剂没有比非PD-1抑制剂更有效。这可能是因为：首先，当有合并症时，PS更可能较差，从药物中获得的益处较少；第二，老年人与免疫系统功能衰退相关，无法恢复抗肿瘤活性；第三，老年人更频繁经历免疫治疗毒性或更严重，更容易受到治疗相关毒性的影响。年龄≥75岁者约占所有NSCLC患者一半，且这个数字还会上升。

性别是一个变量，对先天和适应性免疫反应都有影响。该荟萃分析表明，对于男性，与非PD-1抑制剂相比，PD-1抑制剂OS和PFS有所改善；对于女性，仅在OS方面获益，而PFS没有获益。男性和女性有差异，有以下原因可解释：女性体内有更强的免疫环境，导致癌细胞逃逸机制更强大，使PD-1抑制剂的效力低于男性，并可能对PD-1抑制剂耐药增加。另一方面，吸烟频率较高男性与高TMB相关，进一步的基因突变产生新抗原，反映了肿瘤的高抗原性，从而男性可从PD-1抑制剂中获得更大益处。虽然肺腺癌常见驱动基因突变，与低TMB相关，但通常女性患者EGFR突变率较高，TMB较低，导致女性对免疫治疗反应不佳。因此，改善女性患者的免疫环境和肿瘤抗原性，可能是一种有用的策略，值得未来探索。

根据组织形态学进行的亚组分析，对于鳞状细胞癌患者，建议将帕博利珠单抗作为一线治疗，纳武利尤单抗作为≥2线治疗；对于非鳞状细胞癌患者，建议将帕博利珠单抗作为一线治疗，将帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为≥2线治疗。鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者均可从帕博利珠单抗单药疗法和联合疗法中获益。

该研究还发现，ECOG PS 0或1可能不影响PD-1抑制剂效力。

此外，还分析了在各种吸烟状况下PD-1抑制剂的效力。结果发现，PD-1抑制剂对活跃或曾经吸烟者有生存获益，但对从不吸烟者没有获益。这可能是因为吸烟会增加肿瘤的突变负荷，增加癌症新抗原的表达，从而激活有效的抗肿瘤免疫反应。从未吸烟的患者可以更多地考虑联合用药，而非帕博利珠单抗单药。

目前，PD-1抑制剂已成为远处转移（如脑或肝转移）个体的重要治疗选择。该荟萃分析发现，对无症状脑转移患者，PD-1抑制剂的PFS更长，但OS并非如此。值得注意的是，对于脑转移患者，基于帕博利珠单抗的一线治疗延长了OS和PFS。从亚组分析来看，对于肝转移患者，PD-1抑制剂能带来OS获益，并可能从帕博利珠单联合化疗一线治疗和纳武利尤单抗单药≥2线治疗中获益。因此，转移状态/部位可能是PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者生存结局的独立预测因素。

PD-1抑制剂与驱动基因突变的关系，一直是研究的焦点。该项研究发现，EGFR野生型个体受益于PD-1抑制剂，而在EGFR突变型NSCLC中，PD-1抑制剂可能无效。

该荟萃分析发现，不同地域可以预测PD-1抑制剂的临床疗效。在东亚和美国/加拿大的个体中观察到PD-1抑制剂有生存获益，但在欧洲个体中没有观察到。由于分析的个体数量较少，因此应谨慎解释该结果。

该荟萃分析还发现，与非PD-1抑制剂治疗相比，PD-1抑制剂显著提高了PD-L1表达水平个体的OS。亚组分析显示，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗显著提高了PD-L1 TPS＜1%和TPS≥1%个体的OS，帕博利珠单抗显著延长PD-L1 TPS≥50%个体的OS。

总之，特定的临床特征可用于预测PD-1抑制剂的效果。PD-1抑制剂的实际应用很有用途，可更好地指导NSCLC患者的治疗，让NSCLC患者更精准地获得免疫治疗。此外，本文可能有助于确定适合PD-1抑制剂治疗的患者，并可为未来的临床研究设计作参考。亚组分析表明，PD-1抑制剂选择帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，应仔细考虑合适的人群，实现免疫治疗的精确和个体化治疗。

（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Immunol. 2022 Apr 5;13:875093.
Inhibitors of PD-1 in Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis of Clinical and Molecular Features
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35479081/