对于早期可手术乳腺癌，当前临床实践和指南倾向于去蒽环类化疗。然而，2023年4月，早期乳腺癌试验者合作小组（EBCTCG）发表在《Lancet》的一项对86项随机试验的10万名女性患者进行的患者水平荟萃分析的结果提示，现在的临床实践和国际指南或有必要变一变了。

蒽环类化疗获益和伤害均突出 最佳方案未定

早期可手术乳腺癌进行细胞毒性化疗，可大幅降低复发和死亡风险。早期乳腺癌试验者合作小组（EBCTCG）的荟萃分析显示，与不化疗相比，环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶或蒽环类药物+环磷酰胺化疗4个周期，可使死亡率降低20%～25%。在蒽环类化疗中添加紫杉烷（多西他赛或紫杉醇），或大幅增加蒽环类药物累积剂量，可进一步使乳腺癌死亡率降低10%～15%。通过增加化疗剂量强度，也可获得额外获益。

这些荟萃分析的结果表明，在乳腺癌患者中，与不化疗相比，蒽环类药物+紫杉烷可将诊断后首个十年的死亡率降低约40%，无论患者年龄或肿瘤特征（包括大小、分级、淋巴结受累、激素受体状态和HER2表达），降低比例相似。

然而，化疗的最佳使用策略尚不确定。蒽环类药物会增加心血管疾病和急性髓性白血病的长期风险，而紫杉烷的剂量依赖性周围神经病也是需要考虑的问题。因此，特别是对于接受最佳手术或放疗（在适当的时候，内分泌或抗HER2治疗）的低风险肿瘤女性，与强度较低或不进行化疗相比，蒽环类+紫杉烷化疗的获益可能不足以超过风险。

荟萃分析：挑战当前指南 蒽环类+紫杉烷减少复发和死亡最有效

发表在《Lancet》的该荟萃分析，旨在更好地描述含蒽环类药物的获益和风险，以及对不同蒽环类-紫杉烷方案的获益进行比较。

对比较紫杉烷方案使用vs不使用蒽环类药物的随机试验，进行个体患者水平的荟萃分析，并更新了既往对蒽环类方案使用vs不使用紫杉烷的荟萃分析，并在6对相关比较中分析44项试验。

检索的数据库包括MEDLINE、Embase、Cochrane图书馆和会议摘要，识别评估蒽环类和紫杉烷化疗的试验。如果辅助或新辅助试验在2012年1月1日之前开始，则符合纳入标准。

主要结局为乳腺癌复发和特定病因死亡率。对数秩分析产生第一事件率比（RR）和CI。

识别出28项紫杉烷方案使用或不使用蒽环类的试验，其中23项符合条件，15项提供了18103名女性的数据。

在提供个体数据的所有15项试验中，使用紫杉烷方案联合蒽环类药物的复发率平均比无蒽环类低14%（RR 0.86；p=0.004）。非乳腺癌死亡未增加，但每700名接受治疗的女性中会增加1例急性髓性白血病。

与相同剂量的多西他赛+环磷酰胺相比，在多西他塞+环磷酰胺的基础上加入蒽环类药物时，复发率下降最显著（10年复发风险12.3% vs 21.0%；风险差异8.7%；RR 0.58，0.47～0.73；p＜0.0001）。该组10年乳腺癌死亡率降低了4.2%（p=0.0034）。

与多西他赛+环磷酰胺相比，紫杉烷+蒽环类序贯方案的复发风险没有显著降低（RR 0.94；p=0.30）。

为了分析蒽环类药物含vs不含紫杉烷方案，35项试验（n=52976）提供了个体患者数据。

与不添加紫杉烷的蒽环类对照组相比，在相同累积剂量蒽环类治疗方案中添加紫杉烷组（RR 0.87；p＜0.0001；n=11167）比蒽环类累积剂量提高两倍但不添加紫杉烷类组（RR 0.96；p=0.27；n=14620）的复发率降低幅度更大。

蒽环类药物和紫杉烷方案的直接比较表明，累积剂量更高和剂量强度更高的方案更有效。紫杉烷+蒽环类药物在雌激素受体阳性和雌激素受体阴性疾病中复发降低的比例相似，并且在各年龄、淋巴结状态、肿瘤大小或级别方面无差异。

因此，蒽环类+紫杉烷方案在减少乳腺癌复发和死亡方面最有效。蒽环类+紫杉烷累积剂量较高的方案提供了最大获益，挑战了当前临床实践和指南倾向于非蒽环类化疗的趋势，特别是较短期方案，如4周期多西他赛-环磷酰胺。

长期复发风险应是化疗方案的决定性因素

10多年来，蒽环类联合紫杉烷一直被认为是早期乳腺癌患者的最佳化疗方案。然而，对蒽环类药物短期和长期毒性的担忧，以及由此产生了降阶梯或优化治疗的愿望，增加了非蒽环类化疗的使用。这种治疗通常包括4～6个周期多西他赛+环磷酰胺。

本项比较紫杉烷类化疗使用或不使用蒽环类药物试验的患者水平数据的荟萃分析显示，在所有试验中，使用蒽环类的化疗，复发率平均降低14%。0～4年和5～9年的复发率下降，使10年复发风险绝对改善2.6%，10年乳腺癌死亡率绝对改善1.6%。

尽管荟萃分析应纳入所有相关随机试验，但试验设计和入组标准的差异可能使分析复杂化。一些试验将蒽环类药物与多西他赛+环磷酰胺同时加入，其他试验将每3周序贯蒽环类和紫杉烷vs多西他赛+环磷酰胺或类似方案6个周期进行比较，还有一些试验将紫杉烷+蒽环类药vs紫杉烷+卡铂进行比较。

到目前为止，在3项同时给药试验中，10年绝对复发风险的最大改善为8.7%（95% CI 4.5～12.9），其中治疗组的唯一差异是在多西他赛+环磷酰胺的每个周期中添加阿霉素。尽管CI不排除获益大小减半，甚至置信下限为4.5%，但其获益也大于序贯给药试验的获益上限。蒽环类药物周期取代了多西他赛+环磷酰胺3个周期，这导致序贯给药试验中蒽环类和紫杉烷的累积剂量比同时给药试验低1/3，这可能解释了获益减少。其他解释，如使用表柔比星代替阿霉素，似乎不太可信。

与蒽环类药物+紫杉烷序贯给药相比，同时给药观察到的更大获益似乎与既往EBCTCG荟萃分析不一致。该荟萃分析显示，序贯治疗比同时治疗复发率降低比例更大。序贯给药可以使得药物在每个周期以比同时给药更高剂量安全给药，但获益也取决于给药的周期数和累积剂量。例如，在NSABP B-30研究中，蒽环类药物4个周期，然后紫杉烷4个周期，优于阿霉素+多西他赛+环磷酰胺4个周期（一种较低累积剂量方案）。然而，在BCIRG-005试验中，相同的蒽环类药物+紫杉烷序贯方案并不比阿霉素+多西他赛+环磷酰胺6个周期（一种更高累积剂量比较）更有效。该结果表明，累积剂量至少与剂量强度一样重要。

本项荟萃分析表明，与紫杉烷方案中无蒽环类相比，加入蒽环类可以获得更大获益。

蒽环类和紫杉烷累积剂量较高方案提供了最大获益，挑战了当前临床实践和国际指南倾向于非蒽环类化疗的趋势，特别是短期方案，如4个周期多西他赛-环磷酰胺。因此，考虑任何内分泌治疗或抗HER2药物，长期复发风险是决定化疗可取性和类型的关键因素。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet. 2023 Apr 15;401(10384):1277-1292.
Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061269/