对于接受前线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的最佳持续时间尚不清楚。

2023年8月，美国学者发表在《JAMA Oncol》的一项研究，考察了晚期NSCLC免疫治疗持续时间与总生存率的相关性。

ICI用于晚期NSCLC 最佳持续时间有待探究

ICI治疗改变了晚期NSCLC患者的管理。然而，使用ICI的最佳持续时间尚不清楚。在考察使用一线免疫治疗的关键研究中，患者接受了2年的ICI治疗；然而，在临床实践中，许多患者持续治疗超过2年。

大型随机临床试验的长期随访表明，在固定持续时间的ICI治疗后，可以维持持久应答。在Keynote-010和Keynote-024试验的5年随访报告中，分别有83%和82%的患者在完成2年的帕博利珠单抗治疗后3年仍存活，其中48%和46%的患者无疾病进展或后续治疗。此外，对于疾病进展并接受帕博利珠单抗再治疗的患者，这两项研究中的大多数（分别为81%和83%）都能从再治疗中获得了临床获益，实现稳定疾病或客观缓解。

尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但在停用ICI方面仍存在很大犹豫，其中一些原因源于Checkmate-153在二线治疗中的研究结果。在这项研究中，与接受不确定治疗持续时间的患者相比，没有表现出疾病进展证据并随机接受纳武利尤单抗1年固定持续时间治疗的患者的无进展生存期和总生存期明显较短。此外，在疾病进展并再次接受ICI治疗的1年组患者中，13.5个月的随访后，仅36%（14/39）存活。尽管这些结果是在二线治疗中获得的，并且可能与1年ICI持续时间而非2年ICI持续时间相关，但导致许多临床医生更喜欢不确定治疗持续时间而非固定持续时间治疗。

与固定持续时间治疗相比，不确定持续时间的ICI治疗有几个固有缺点，包括额外的医疗风险和经济毒害性影响。

回顾性队列研究：约1/5晚期NSCLC患者2年时因无进展而停止免疫治疗

发表在《JAMA Oncol》的该研究，旨在评估2年停止ICI治疗的实践模式，并评估接受固定持续时间ICI治疗2年的患者vs持续治疗2年以上的患者的治疗持续时间与总生存率的相关性。

这项基于人群的回顾性队列研究，将2016年～2020年诊断为晚期NSCLC、接受了基于免疫治疗的前线治疗的成年患者纳入临床数据库。截止日期为2022年8月31日；2022年10月～2023年1月进行数据分析。

暴露为2年（700～760天，固定持续时间）停止治疗vs 2年后继续治疗（760天以上，不确定持续时间）。

使用Kaplan-Meier方法分析760天的总生存率。采用调整了患者特异性和癌症特异性因素的多变量Cox回归，比较固定持续时间组和不确定持续时间组760天后的生存率。

应用死亡和进展排除标准后，2年时仍在接受ICI治疗的分析队列中的1091名患者中，113名患者（中位[IQR]年龄，69[62～75]岁；62名[54.9%]女性；86名[76.1%]白人）属于固定持续时间组，593名患者（中位[IQR]年龄，69[62～76]岁；282名[47.6%]女性；414名[69.8%]白人）属于不确定持续时间组。固定持续时间组的患者更有可能有吸烟史（99% vs 93%；P=0.01），并在学术中心接受治疗（22% vs 11%；P=0.001）。

从760天开始的2年总生存率，固定持续时间组为79%（95% CI，66%～87%），不确定持续时间组为81%（95% CI，77%～85%）。

固定持续时间组和不确定持续时间组患者的总生存率，在单变量（风险比[HR]1.26；95% CI，0.77～2.08；P=0.36）或多变量（HR 1.33；95% CI，0.78～2.25；P=0.29）Cox回归方面均无统计学显著差异。大约1/5的患者在2年时因没有进展而停止免疫治疗。

在接受免疫治疗且2年无进展的晚期NSCLC患者的回顾性临床队列中，约1/5的患者停止治疗。在调整分析中，不确定持续时间队列缺乏统计学显著总生存优势，这为希望在2年时停止免疫治疗的患者和临床医生提供了信心。

晚期NSCLC免疫治疗 2年时停药或可行

这项回顾性队列研究评估了长期ICI治疗的晚期NSCLC患者固定2年vs不确定持续时间ICI治疗与总生存率之间的相关性。这项针对接受前线ICI治疗的患者进行的临床队列研究未发现任何证据表明，接受固定持续时间ICI治疗2年的患者与接受不确定持续时间治疗的患者相比，总生存率有差异。这一发现在调整吸烟、PD-L1状态和组织学类型等协变量的多变量分析中仍然稳健。总体而言，约1/5的患者在2年时停止ICI治疗。

当前研究结果对转移性NSCLC患者的临床管理具有几个关键意义。

首先，与2年时停止ICI后显示出持久获益的既往研究一致，本研究支持在2年时停止治疗，这是一种似乎不会损害生存结局的有效方法。

其次，本研究证明，即使ICI停止后发生进展，接受固定持续时间治疗的患者也可能受益于ICI再治疗。在接受ICI再治疗的小型患者队列中，再治疗后的中位无进展生存期为8.1个月，超过1/3的患者在数据截止点仍在接受治疗。在临床环境中，这个小型队列的结果与随机临床试验长期随访中ICI再治疗的有前景的结果一致。

最后，在这项观察性分析中，固定持续时间ICI治疗的总体比例较低；在无疾病进展或死亡的患者中，约1/5的患者在2年时停止治疗。虽然临床试验制订的2年固定ICI持续时间是经验性的，但预计与大型关键试验中规定的固定2年ICI持续时间一致，2年时停药会激增。然而，与其他时间点相比，2年时停药的情况几乎没有明显上升，2年时停止治疗的概率差异也没有实质性差异。

这些结果提示，对于2年时仍对ICI治疗有应答的晚期NSCLC患者而言，停止治疗并进行监测而非继续不确定持续时间的免疫治疗是一种合理策略，具有持续的临床获益。

（选题审校：胡杨 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：本研究为非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂疗程提供新的思考与方案，对临床实践具有一定的参考价值。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2023 Aug 1;9(8):1075-1082.
Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37270700/