题目：米托坦治疗肾上腺皮质癌对CYP3A4诱导及5α-还原酶抑制：糖皮质激素及雄激素替代治疗的个体化调整（Mitotane Therapy in Adrenocortical Cancer Induces CYP3A4 and Inhibits 5α-Reductase, Explaining the Need for Personalized Glucocorticoid and Androgen Replacement）

摘要

背景：米托坦[1-（2-氯苯基）-1-（4-氯苯基）-2，2-二氯乙烷]是治疗转移性肾上腺皮质癌（ACC）的一线用药，也常用于原发肿瘤假定完全切除后的辅助治疗。米托坦被认为是一种抗肾上腺素的物质，但是关于其对类固醇不同作用的研究有限。然而普遍认为肾上腺功能减退和男性性功能减退是米托坦治疗的副作用。

目的：本研究旨在确定ACC患者应用米托坦治疗对体内类固醇的影响。

背景和设计：在欧洲7所肾上腺肿瘤专科转诊中心，收集并分析ACC患者辅助治疗组（n=23）或转移性ACC组（n=104人）米托坦治疗前和治疗期间的24小时尿液样本（n=127）。通过气相色谱/质谱与健康对照组（n=88）进行比较描述尿类固醇代谢物的排泄。

结果：与对照组相比，6β-羟基皮质醇的排泄物急剧增加（P＜0.001），这表明主要药物代谢酶的细胞色素P450 3A4的强大诱导。米托坦治疗期间总糖皮质激素代谢产物6β-羟基皮质醇由2%（中位数，四分位间距1~4%）增加到56%（39~71%）。此外，我们记录了由于5α还原甾类明显降低表明对全身5α还原酶活性的强大抑制，包括5α四氢皮质醇、5α四氢皮质酮和雄酮（所有P＜0.001）。灭活的5α还原酶2型突变组（n=23）和非那雄胺组（n=5）抑制程度相似，但是类固醇的聚类分析数据表明两组的抑制模型不同。纵向数据显示观察的效果起效快且持续时间长。

结论：通过米托坦诱导细胞色素P450 3A4导致50%以上氢化可的松快速失活，说明米托坦治疗需要加倍氢化可的松替代补充。5α还原酶活性的强大抑制作用与临床上米托坦治疗时男性睾酮替代治疗的相对无效性是一致的，因此需要给于5α还原雄激素替代治疗。

（选题审校： 陈忻 北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。

相关链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/%2023175691