患者女性，40岁，于2012年1月入院。

一、主诉

反复发作性低血糖1个月。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊

患者中青年女性，发作性低血糖病史仅一个月，应了解低血糖发作的时间，每次发作时的症状和血糖水平，症状的严重程度和如何缓解，是否有明确诱因等以明确是功能性低血糖还是器质性低血糖。同时还要了解在低血糖时胰岛素的水平如何，是否存在胰岛素的不适当分泌。另外要了解患者既往的健康状况，目前的一般情况，有无长期用药史以及家族史中有无阳性发现等以寻找可能的原因。

（二）问诊主要内容及目的

1．第一次低血糖发作时的状况，如发作的时间，当时患者处于何种状态下，是否就诊，症状如何缓解 空腹低血糖往往提示器质性低血糖，而餐前低血糖往往为反应性或功能性低血糖。血糖降低的程度也反映了疾病的严重程度，严重低血糖往往提示器质性低血糖。

2．低血糖症状是否反复发作，多发生在何时，患者寻求医疗救助的结果如何 频繁发生的空腹低血糖更进一步支持器质性低血糖的诊断。患者的诊治过程尤其是在低血糖时检测的胰岛素水平有助于判断低血糖的发生是胰岛素依赖还是非胰岛素依赖的。同时，胰岛素水平的高低对于病因的寻找也有很大帮助。

正常生理情况下，当血糖低于2.5mmol/L时，血胰岛素浓度应小于6μU/ml（36pmol/L），C肽应小于0.2nmol/L（0.6ng/ml）。低血糖伴胰岛素水平升高常见于应用胰岛素和胰岛素促泌剂的糖尿病患者，自身免疫性低血糖，胰岛β细胞瘤等。低血糖不伴胰岛素水平升高常见于严重肝病，慢性肾功能不全，肾上腺皮质功能低下，饮酒，糖代谢遗传异常如糖原累积症，糖异生酶缺陷症等。

3．患者既往的健康状况以及用药情况 患者的基础疾病以及治疗情况有助于判断是否与本次发病有关。

4．家族史 阳性家族史有助于判断本病是遗传性疾患还是后天获得性疾患。

（三）问诊结果及思维提示

问诊结果：患者于入院前1个月，无明显诱因突发意识障碍，呼之不应，经120送至天津市第一中心医院，测血糖为1.93mmol/L，急查头颅CT未见出血及占位。静注高糖及静滴葡萄糖后意识渐恢复。复查血糖为22.94mmol/L，病情好转回家。第二天患者又出现相似症状发作，再次送至第一中心医院，测血糖1.59mmol/L，给予上述治疗后，意识恢复。为查明低血糖原因，收入院。入院后查糖化血红蛋白（HbA1c）5.2%，尿酸增高，空腹血糖2mmol/L，空腹胰岛素大于1000μU/ml，空腹C肽（C-P）32.95ng/ml。胰腺CT未见异常。垂体MRI未见明显异常。住院期间患者多次测血糖在2mmol/L，多发生在夜间和凌晨，口服50%葡萄糖后好转。患者为进一步明确低血糖原因转入我院。患者发病以来，无明显心悸、大汗，无消瘦，无腹泻，无多饮、多食、多尿，无头痛、视物模糊及视野缺损。饮食睡眠可，二便正常。

既往史：5～6岁时患急性肾炎，自述已治愈。但一直未检测。于8个月前因肺感染住院治疗期间发现肾功能不全，高血压，最高血压200/100mmHg。于本次入院前2月余因药物性肝损害口服硫普罗宁（凯西莱）近1月余。否认糖尿病、冠心病、脑血管病史，否认肝炎、结核病史，无手术史，无食物、药物过敏史。

思维提示

患者在一个月内数次严重空腹低血糖发作，应为器质性低血糖。外院检查发现在低血糖发作时，胰岛素分泌未受抑制，且胰岛素水平显著升高：一次空腹胰岛素水平大于1000µU/ml，高度怀疑胰岛素自身免疫综合征。同时患者存在慢性肾功能不全，处于氮质血症期，低血糖是否与肾功能不全有关还需要进一步明确。

三、体格检查

（一）重点检查的内容及目的

自身免疫性低血糖症患者可以伴发一些免疫系统疾患，应注意患者是否有相应表现如晨僵，皮肤改变等。此外患者存在慢性肾功能不全，应注意患者是否存在贫血，高血压等情况。

（二）体格检查结果及思维提示

体格检查结果：T 36.8℃，P 68次/分，R 18次/分，BP 125/70mmHg，体重 50kg，身高 158cm，BMI 20.0kg/m2，神清语明，查体合作，体位自主。腋毛、眉毛无脱落，左侧额部可见一大小约3cm×4cm皮下血肿，双眼睑周围可见瘀斑。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力，心率68次/分，律齐，未闻及杂音。腹平坦，无压痛，反跳痛，肌紧张，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分。双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。

思维提示

①通过查体发现患者体重较轻，不像通常所见胰岛细胞瘤患者往往有明显的体重增加，说明患者病史较短。②患者面部外伤是低血糖发作时因意识不清摔倒所致，说明患者为严重低血糖且主要表现为意识障碍，在诊疗过程中应注意避免患者发生低血糖，同时注意保护患者免遭意外伤害。③患者慢性肾功能不全而血压控制很好，应借鉴目前的降压治疗方案，尽量维持血压在正常范围。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．血尿便常规，肝肾功能，电解质和血脂 了解患者的一般情况。

2．风湿免疫全项，血沉，肿瘤标志物，胰岛素抗体 了解患者免疫系统状态。

3．甲状腺，肾上腺皮质功能和性激素全项 评价腺垂体功能状态。

4．葡萄糖耐量和胰岛素释放试验 了解血糖和胰岛素水平。

5．监测患者血糖，在低血糖发作时检测胰岛素水平。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：

（1）血常规：HB 107g/L，RBC 3.28×1012/L，WBC 5.37×109/L，中性粒细胞60.2%，尿常规：蛋白±，余（－）。便常规正常。肝功能：总蛋白81g/L，白蛋白 46g/L，谷丙转氨酶52U/L，谷草转氨酶50U/L，余正常。肾功能：肌苷300μmol/L，尿素（Urea）21.0mmol/L，尿酸551μmol/L。血脂：总胆固醇6.18mmol/L，甘油三酯（TG）3.12mmol/L。电解质正常。结核抗体阴性。24小时尿蛋白595.20mg，24小时微量白蛋白336.98mg。

（2）风湿免疫全项中ASO 170U/ml，余均阴性。血沉 34mm/h，抗胰岛素抗体阳性。ICA和GAD抗体阴性。糖链抗原19-9（CA19-9）168.10U/ml。

（3）甲状腺功能正常，甲状腺自身抗体阴性。肾上腺皮质功能正常。性腺功能正常。

（4）糖耐量和胰岛素释放试验：分段血糖（mmol/L）：2.12，6.96，10.54，10.33，2.31，0.68；相对应的胰岛素（mU/L）：124.53，154.89，271.39，＞300，＞300，211.70；对应的C肽水平（ng/ml）分别为4.32，7.19，11.38，13.03，10.50，7.97。

（5）胸部CT：未见明显异常。腹部超声：双肾弥漫性损害。腹部CT：肝胆胰脾未见异常。垂体MRI未见明显异常。

思维提示

重要的检查结果有以下几项：①患者存在空腹低血糖，且在低血糖发作时胰岛素水平仍不适当升高；同时患者无胰岛素应用史而胰岛素抗体阳性；葡萄糖耐量和胰岛素释放试验显示患者胰岛素水平显著增加。此三点提示患者可能存在胰岛素自身免疫综合征。②患者肾上腺皮质功能，甲状腺功能和性腺功能正常提示不存在升糖激素缺乏的情况。同时上腹部CT未发现胰腺异常，结合葡萄糖耐量和胰岛素释放试验结果暂不考虑胰岛素瘤的可能。③患者慢性肾功能不全，氮质血症期，血钙磷和甲状旁腺激素水平正常，应注意保护肾功能。④患者肿瘤标志物CA19-9 轻度升高，需随访监测。⑤患者免疫全项和风湿抗体均为阴性，仅抗链O轻度升高且缺乏相应症状，故不考虑患者合并存在其他免疫系统疾患。

五、治疗方案及理由

1．方案

甲泼尼龙40mg/d静脉滴注，14天后改为口服泼尼松30mg/d。同时予降血压，活性维生素D对症治疗。停用一切可能导致产生胰岛素自身抗体的药物。

2．理由

考虑患者存在胰岛素自身免疫综合征，故应用肾上腺皮质激素治疗。

六、效果及思维提示

治疗效果：见表8-1。

表8-1 住院期间血糖监测情况

通过肾上腺皮质激素治疗，患者的空腹血糖可以维持在正常水平且未发生低血糖，进一步验证了胰岛素自身免疫综合征的诊断。

七、对本病例的思考

1．关于胰岛素自身免疫综合征

胰岛素自身免疫综合征是导致器质性低血糖的原因之一，比较少见，至今大部分相关病例报道来自日本。其临床特点是有高水平的免疫反应性胰岛素，胰岛素水平要远高于胰岛素瘤患者，存在胰岛素自身抗体，空腹低血糖。诊断为胰岛素自身免疫综合征的患者约50%有诱因，通过仔细询问病史可以发现患者多使用过含巯基的药物，且低血糖往往发生在用药后1～2个月。常见的含巯基的药物包括：抗甲状腺药物如甲巯咪唑，降压药物卡托普利，保肝药物谷胱甘肽和硫普罗宁，抗生素如亚胺培南、青霉素G和β-内酰胺酶类抗生素，内分泌科常用的治疗糖尿病神经病变的药物α-硫辛酸等。因此详细询问患者的用药史，寻找可能的诱因很重要。如本例患者，在入院前8个月因迁延不愈的上呼吸道感染应用了多种抗生素，虽然患者无法提供具体药物名称，但不能排除使用过含巯基的抗生素。此外通过病史询问发现患者在入院前2月余因发现肝损害而应用硫普罗宁近一个月。因此我们认为该患者应为药物导致的胰岛素自身免疫综合征。有些胰岛素自身免疫综合征患者常合并存在一些自身免疫性疾患如Graves病，类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。但本患者尚未发现合并其他自身免疫疾患的情况。此病患者应存在遗传易感性，如来自日本的报道显示HLADRB1*0406阳性者易发生该病，遗憾的是我们没有条件进行该项检查，不能确定是否我们的患者存在同样状态。关于胰岛素自身免疫综合征的治疗多选用肾上腺皮质激素，当然也有报道提示其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤也可有效。同时应注意该类患者需要饮食调整，避免使用刺激胰岛素分泌较强的食物如糖类。当然发生低血糖时需要紧急处理还是应该使用的。如我们的患者因为恐惧空腹低血糖连续几天凌晨3点喝高糖，虽未发生严重低血糖但晨起空腹血糖仍偏低。

2．关于肾功能不全

患者8个月前发现肾功能不全，当时超声显示双肾已经偏小，血肌酐中度升高，同时发现贫血，高血压和尿蛋白水平的增加。本次入院同样提示肾脏弥漫性损伤，双肾大小偏小，考虑应存在慢性肾功能不全。但具体原因目前无从确定，是否与患者儿时所患的急性肾炎有关无从考证。慢性肾功能不全同样会导致低血糖的发生，但此种低血糖往往不伴明显胰岛素水平升高。但不能排除慢性肾功能不全的存在可能会加重患者胰岛素自身免疫综合征的临床表现。

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
作者：邱明才
参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
页码：49-53
出版：人民卫生出版社