47岁男性，口干多尿消瘦2个月，被确诊为系统性红斑狼疮（SLE），期间血糖升高，给予大剂量胰岛素同时加用二甲双胍、阿卡波糖，血糖仍难以控制，且空腹低血糖和餐后高血糖并存。如何诊治和鉴别诊断？

一、病情摘要

1.基本情况
男性患者，47岁，因“口干多尿消瘦2个月，确诊系统性红斑狼疮（SLE）2周”，于2011年8月入院。患者于2个月前，无明显诱因出现口干多饮、多尿、多食易饥，体重下降，未诊治；2周前因咳嗽、活动后气促于我院风湿科就医，诊断SLE。期间，查随机血糖31.03mmol/L，予较大剂量胰岛素（甘精胰岛素加三餐前半小时精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液）同时加用二甲双胍、阿卡波糖，血糖仍难以控制，以餐后高血糖更明显，胰岛素最大剂量达到162U/d，此后出现顽固性空腹低血糖，表现为空腹低血糖和餐后高血糖并存。患者入内分泌科进一步诊治。
2.既往
身体健康，无糖尿病家族史。
3.入院查体
体温36.9℃，脉搏68次/分，呼吸18次/分，血压126/75mmHg，体重指数（body mass index，BMI）20.2kg/m²。皮肤较黑，躯干、四肢、面部见长毛；心、肺、腹部未见异常，双下肢无水肿，神经系统未见异常。
4.入院前检查
ANA（1∶3200）、ENA、抗nRNP/Sm抗体、抗Sm抗体、抗Jo-1阳性；ESR 17mm/h（正常参考值：0～15mm/h）；CRP水平正常；尿蛋白微量；补体C3 0.26g/L（正常参考值：0.9～1.8g/L），C4 0.02g/L（正常参考值：0.1～0.4g/L）；糖化血红蛋白（HbA1c）11.1%；多次血常规，白细胞计数（1.4～1.9）×109/L，中性粒细胞（0.6～1.2）×10⁹/L，血红蛋白102～112g/L，血小板计数（58～82）×10⁹/L；血清甘油三酯0.56mmol/L（正常参考值：0.40～1.70mmol/L）。空腹胰岛素774.9mU/L（正常参考值：2.6～24.9mU/L），空腹C肽10.42ng/L（正常参考值：1.1～4.4ng/L）。
5.初步诊断
①糖尿病（分型未明确）；②SLE。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为中年男性，无糖尿病家族史，发病较急，在SLE诊治过程中发现高血糖。
2.主要症状和体征
顽固性高血糖，近期内出现皮肤黑、毛发增多。
3.实验室检查
HbA1c、空腹胰岛素和C肽水平明显升高。
4.治疗反应
应用较大剂量胰岛素，高血糖仍难以控制，一段时间后出现顽固性空腹低血糖，表现为空腹低血糖和餐后高血糖并存。

【鉴别诊断思路】

患者无糖尿病家族史，中年起病且病情较急，合并自身免疫病SLE，并出现皮肤黑、毛发增多等胰岛素抵抗相关临床表现，空腹胰岛素和C肽水平明显高于正常范围，应用较大剂量胰岛素仍难以控制高血糖状态，治疗过程中出现顽固性空腹低血糖，而且与餐后高血糖并存。

◆本例患者的糖尿病到底是哪型？
糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病和特殊类型糖尿病。
（1）1型糖尿病
患者有胰岛素抵抗临床表现，胰岛素用量很大，血胰岛素、C肽水平升高，这些特点均不支持1型糖尿病诊断。
（2）2型糖尿病
胰岛素抵抗在2型糖尿病患者中非常普遍，尤其是超重或肥胖患者。一般来说，2型糖尿病胰岛素抵抗呈慢性起病并贯穿2型糖尿病的整个病程，是2型糖尿病发病机制之一。2型糖尿病患者的胰岛素水平在早期可以轻度升高，表现为胰岛素抵抗，随着病程进展，胰岛β细胞功能衰竭后，胰岛素和C肽水平也可以随之降低。本例患者在短期内出现胰岛素抵抗，胰岛素和C肽水平升高较一般2型糖尿病胰岛素抵抗更为明显，但空腹甘油三酯在正常低限，且没有超重或肥胖，也没有糖尿病家族史，因此也不支持2型糖尿病诊断。
（3）特殊类型糖尿病
严重胰岛素抵抗是本例患者突出的临床表现，但临床表现不支持2型糖尿病，因此需要考虑表现为胰岛素抵抗的特殊类型糖尿病，如A型胰岛素抵抗、B型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征等先天遗传性疾病。

◆本例患者胰岛素抵抗的具体病因是什么？
（1）A型胰岛素抵抗
该病源于基因突变导致胰岛素受体原发性结构缺陷，其发病高峰年龄为10～28岁，患者不发生低血糖，一般不伴自身免疫性疾病。本例患者的临床特点不支持该病诊断。
（2）矮妖精貌综合征和Rabson Mendenhall综合征
两者都是由于胰岛素受体基因异常导致严重胰岛素抵抗，属常染色体隐性遗传病。前者也可以出现空腹低血糖。但两者都是患儿一出生即有糖代谢异常，此外还有躯体畸形等其他多种异常。本例患者可以基本排除这两种疾病。
（3）脂肪萎缩性糖尿病
为常染色体隐性遗传病，患者有明显家族史，多为女性，皮肤黄色瘤、高甘油三酯血症以及全身脂肪萎缩是其重要特征。本例患者可以排除该病可能。
（4）B型胰岛素抵抗（type B insulin resistance，TBIR）
本病例有一个重要的特点——患者有SLE，且SLE与糖代谢异常在短时间内先后出现，因此要考虑TBIR可能性。Lupsa等提出，TBIR诊断标准界定为存在胰岛素受体抗体（insulin receptor autoantibodies，IRA）并伴随高血糖或低血糖，因此检测IRA有助于明确诊断。

◆空腹低血糖和餐后高血糖并存是本病例的另一个突出特征，其可能的原因是什么？
（1）胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）
是指在遗传易感性背景下，使用甲巯咪唑等含巯基药物诱导产生胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA），为少见病。其特征性临床表现为反复发作的严重自发性低血糖。低血糖多发生于夜间，尤其凌晨，也可发生于餐前，常伴有餐后高血糖，但多数患者血糖仅轻微升高。本例患者无含巯基药物使用史，结合血糖特点，可基本排除本病可能。
（2）长效降糖药物过量
降糖治疗过程中常存在长效降糖药物过量造成空腹低血糖，而餐后仍然高血糖的情况。本例患者发生空腹低血糖后，在夜间加餐及基础胰岛素减量，甚至停用情况下，仍然发生顽固性空腹低血糖，说明其空腹低血糖与餐后高血糖并存和降糖药物过量无关。

【诊治措施】

1.入院后相关检查
IRA 200.82IU/L（升高）。
2.入院后相关治疗
静脉滴注甲泼尼龙40mg/d治疗SLE和TBIR，同时减少甘精胰岛素剂量直至停用，患者餐后血糖降到正常范围内后逐渐停用所有降糖药，加用硫酸羟氯喹（0.2g，每天2次）抗SLE。
3.最后诊断
①B型胰岛素抵抗；②系统性红斑狼疮。

【临床转归】

发生顽固性空腹低血糖约10天后，餐后血糖降到正常，3天后停用所有降糖药，但患者仍然有顽固性低血糖，睡前及夜间各进食1次高蛋白、高脂餐无效，夜间进餐次数增至每3小时1次，低血糖才有所好转。出院后，患者在风湿科和内分泌科门诊随诊。随诊情况如下：
出院后1个月：尿蛋白转阴，血常规三系升至正常；甲泼尼龙减量，加硫唑嘌呤（50mg，每天1次）。
出院后2个月：HbA1c 6.0%；补体正常；空腹血糖3.32mmol/L；空腹胰岛素C肽均正常；自身抗体：ANA 1∶3200，抗可提取核抗原抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗Sm抗体阳性。
出院后5个月：夜间不需要进食点心，IRA下降到29.89IU/L，空腹血糖4.29mmol/L，HbA1c 5.3%；甲泼尼龙减到4mg（每天1次），硫酸羟氯喹和硫唑嘌呤剂量未变。
出院后1年：各种自身抗体均转阴，停用抗SLE药物。

【临床难点】

本病例的临床诊疗过程有以下两个难点：
1.由于严重胰岛素抵抗导致顽固性高血糖
本病例的高血糖特点为空腹和餐后血糖均高，但餐后高血糖更严重；在胰岛素不断加量（最大剂量达到162单位/天）并加用二甲双胍和阿卡波糖的情况下，血糖几乎无下降趋势。
2.治疗中出现顽固性空腹低血糖，且与餐后高血糖并存
患者在出现高血糖后的3个月左右开始发生顽固性空腹低血糖，同时餐后高血糖仍然存在，但胰岛素需要量开始逐渐下降，约10天后餐后血糖基本正常。高血糖与低血糖并存增加了治疗难度，尤其是晚餐前应用胰岛素。晚餐吃低碳水化合物、低升糖指数和适当高蛋白、高脂食物，夜间加蛋白脂肪餐，患者低血糖仍然顽固存在，直到夜间每3小时加餐1次，低血糖才有所好转。

三、点睛析评

TBIR是一种罕见疾病，好发于非裔中年妇女，常伴SLE等自身免疫性疾病和某些恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、霍奇金病等）。部分TBIR可自行缓解。目前认为，该病是自身免疫系统紊乱导致IRA产生，由于IRA价数、效价、性质不同或对受体下调或增殖的影响不同而表现为对胰岛素竞争性抑制或模拟作用所致。TBIR的主要临床特点是血糖稳态异常，从极度胰岛素抵抗和症状性高血糖到威胁生命的低血糖，常伴有黑棘皮、女性高雄激素血症和多囊卵巢等胰岛素抵抗表现。IRA升高有助于明确诊断。与其他胰岛素抵抗综合征不同，TBIR患者空腹甘油三酯水平低，具体机制还不清楚。TBIR的治疗主要针对胰岛素抵抗/血糖异常和免疫异常。治疗高血糖的方法包括使用胰岛素及口服降糖药。二甲双胍能改善胰岛素抵抗，减少胰岛素用量；胰岛素增敏剂效果还不清楚。对于免疫异常，主要采用免疫调节治疗，包括使用糖皮质激素、环磷酰胺、环孢霉素、咪唑巯嘌呤、麦考酚酸莫酯、利妥昔单抗以及血浆置换。

知识来源
人卫知识数字服务体系