中年女性，54岁时因面部变圆、体重增加伴血压升高发现库欣综合征，呈ACTH依赖性，垂体MRI增强提示垂体微腺瘤，双侧岩下窦采血明确库欣病诊断。神经外科手术治疗后库欣病缓解，术后肾上腺皮质功能减退行可的松替代治疗。术后复查发现高钙血症，高甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH），甲状旁腺ECT示甲状腺右下方甲状旁腺显影。基因监测发现men1基因10号外显子点突变（1621G>A），多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）诊断明确。对MEN1患者甲状旁腺功能亢进症外科手术的时机如何选择？如何进行MEN1患者致病基因检测及家系筛查？

【病例简介】

患者，女，55岁。因“面部变圆、体重增加半年余”，于2016年7月1日入院。患者2015年10月开始无明显诱因下出现面部变圆，腹围、体重逐步增加，半年内体重增加5kg。2015年12月多次自测血压偏高，最高145/95mmHg。2016年6月就诊A医院，查昼夜节律（8:00-16:00-24:00），血皮质醇均>74.6μg/dl，促肾上腺皮质激素（ACTH）分别为52.5pg/ml-58pg/ml-64pg/ml；24小时尿游离皮质醇（24h urinary free cortisol，24hUFC）125～756nmol/24h（正常值：57.7～806.9nmol/24h），行大剂量地塞米松抑制试验24hUFC不能被抑制到50%以下，垂体MRI增强示垂体后份小结节状相对低信号（直径约3mm），诊断垂体后份微腺瘤可能。肾上腺增强CT未见明显异常。查甲状腺功能、PRL正常，性激素提示绝经期改变。以“皮质醇增多症”收入内分泌科。

家族史：父亲患“肾上腺占位”，58岁去世。母亲及妹妹因肺癌去世。

体格检查：体温36.8℃，脉搏68次/分，呼吸18次/分，血压136/90mmHg，身高152cm，体重78kg，BMI 33.76kg/m2。腰围87cm，臀围84cm。发育正常。满月脸，面色红。全身皮肤黏膜未见瘀点瘀斑，未见紫纹。浅表未及肿大淋巴结。心肺检查（−），腹稍膨隆。四肢检查（−），神经系统检查（−）。

【实验室及辅助检查】

血、尿、粪常规及肝肾功能基本正常，胸片和心电图未见异常。
电解质：血钙2.51mmol/L，血磷0.9mmol/L。
PTH 85.5pg/ml↑（正常参考值：6～80pg/ml），25（OH）D 59.3nmol/L。
甲状腺功能、GH、IgF-1、PRL均正常，垂体性腺轴呈绝经期改变。
昼夜节律（8:00-16:00-24:00）：血皮质醇34.34μg/dl-38.52μg/dl-30.9μg/dl，ACTH 90.5pg/ml-146pg/ml-63.9pg/ml。
24hUFC：524.88μg/24h↑（正常参考值：30.15～129.13μg/24h）。
午夜一次法小剂量地塞米松抑制试验（low-dose dexamethasone suppression test，LDDST）后血皮质醇（上午8:00）：32.45μg/dl。
OGTT：见表1。

表1 口服糖耐量试验（OGTT）

动态血压监测：平均血压140/90mmHg，清醒平均血压141/91mmHg，睡眠平均血压136/87mmHg。
垂体MRI（3D-SPACE）示垂体右侧占位（约7mm大小）（图1）。

图1 垂体增强MRI：垂体右侧占位（约7mm大小）

表2 双侧岩下窦采血（BIPSS）联合去氨加压素（DDAVP）兴奋试验

骨密度：腰椎、左髋部T值分别为−4.5及−2.4。

【诊治经过】

患者的功能诊断：
①根据患者向心性肥胖高血压和血尿皮质醇升高，LDDST血皮质醇不能被抑制，皮质醇增多症诊断明确。血ACTH不低，ACTH依赖性库欣综合征诊断明确。②患者骨密度提示骨质疏松症，考虑继发于皮质醇增多症。③OGTT、动态血压监测结果提示存在糖尿病及高血压，结合病史，糖尿病、高血压出现于体重增加，满月脸之后，考虑为继发性高血压及特殊类型糖尿病，但明确分型还需要在治疗后皮质醇下降后进行血糖和血压随访，进一步明确。治疗上予二甲双胍0.5g，每日3次控制血糖，继续监测血压。

ACTH依赖性库欣综合征的病因诊断，垂体MRI增强示垂体右侧约7mm大小占位，ACTH水平仅中度升高，考虑库欣病可能大，但外院大剂量地塞米松抑制试验尿皮质醇未抑制到50%以下，故进行BIPSS联合DDAVP兴奋试验，结果支持ACTH中枢来源，诊断库欣病。

患者2016年7月22日神经外科行“显微镜下经蝶垂体瘤切除术”。术后病理：（鞍区）垂体腺组织，部分增生待排；免疫组化结果：CgA（+），GH（±），PRL（−），FSH（+），LH（+），ACTH（−），EMA（−），Ki67（1%+），网染（+）。术后1周血皮质醇最低1.83μg/dl，提示术后缓解，予以醋酸可的松（早50mg、下午2点25mg）替代治疗，根据胃口、精神状况调整剂量。

【术后随访】

2016年10月患者术后3个月复查，晨血皮质醇1.09μg/dl，ACTH 11.2pg/ml，仍处于术后肾上腺皮质功能减退状态，调整醋酸可的松为早25mg、下午2点12.5mg。评估垂体其他轴功能正常。复查OGTT后2小时静脉血糖7.7mmol/L，停用二甲双胍；多次监测血压正常。

随访血钙2.65mmol/L，血磷1.05mmol/L，PTH 101ng/ml↑，发现高血钙伴PTH升高，考虑甲状旁腺功能亢进症。

患者同时存在库欣病、甲状旁腺功能亢进症，结合其父亲有肾上腺占位的病史，考虑MEN1，行men1基因检测，结果示10号外显子点突变（1621G>A），导致541位丙氨酸突变为苏氨酸（A541T）。

患者诊断MEN1甲旁亢处理方案申请MDT讨论。

【MDT讨论与临床决策】

问题：对该患者MEN1相关甲旁亢如何处理？

内分泌科意见：
该患者有高钙血症及高PTH水平，甲旁亢诊断明确。结合患者同时合并库欣病，基因检测结果提示为MEN1。首先考虑外科手术治疗，请甲乳外科决定何时及如何手术治疗。

甲乳外科意见：
MEN1相关甲旁亢可选手术治疗，特别是有明显高钙血症患者。外科手术方式有甲状旁腺次全切除术（3.5个腺体）或全切术伴自体甲状旁腺前臂移植。在患者接受术后出现甲状旁腺功能减退或术后复发可能的前提下，术前进行定位相关检查，如超声、同位素显像和颈部CT等。如术前定位检查未能明确增大的甲状旁腺，手术中可能无法找到甲状旁腺，手术不确定性较大。针对此例患者，目前库欣病术后肾上腺皮质功能减退状态，甲状旁腺手术风险增大；且轻度高钙血症尚未内科治疗。建议先予以内科药物治疗，随访血钙、磷水平，定期复查甲状旁腺B超，选择合适的手术时机。

神经外科意见：
该患者如暂不行甲状旁腺的手术治疗，考虑患者轻度高钙和严重骨质疏松，应予以药物治疗。针对严重骨质疏松，予以二膦酸盐治疗。选用静脉用，可同时有效降低血钙水平。同时监测血钙水平，如血钙升高，可辅以拟钙化合物抑制PTH分泌而降低血钙。

临床综合分析与决策：
本病例MEN1相关甲旁亢诊断明确。可选择的治疗方案有手术或内科药物保守治疗并继续随访。该患者甲状旁腺腺瘤或增生的影像学定位欠明确，手术不确定性较大，目前仅存在轻度高钙血症伴骨质疏松，先予二膦酸盐抗骨质疏松和降血钙治疗，并继续随访血钙、磷水平，如血钙水平升高，可联合西那卡塞。

【随访与转归】

予患者唑来膦酸静滴治疗，复查血钙2.23mmol/L，予出院。

出院后继续醋酸可的松为早上25mg、下午2点12.5mg治疗；当地医院随访血钙波动于2.69～2.75mmol/L，无恶心、呕吐等高钙血症症状，PTH最高158.5pg/ml。

术后1年复查晨血皮质醇9.46μg/dl，行小剂量ACTH兴奋试验皮质醇峰值18.67μg/dl，停用醋酸可的松。评估余垂体激素正常。复查血钙2.53mmol/L，血磷0.99mmol/L，PTH 163ng/ml。骨密度提示骨质疏松症（腰椎和左股骨颈T值分别为−4.6和−2.6），再次唑来膦酸静滴治疗，复查血钙2.19mmol/L，血磷0.69mmol/L。目前随访中。

建议患者进行家系筛查。

【经验与体会】

（一）库欣综合征的病因诊断需逐步进行

库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）又称为皮质醇增多症，分为外源性和内源性。其中，内源性CS是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群[1]。内源性CS又分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性。对内源性CS的诊断，首先明确是否存在CS，即定性诊断，其后是定位诊断，即明确病变是来源于肾上腺、垂体或其他部位。最后是病因诊断，即病变的性质。

对疑诊CS的患者，如具有满月脸、水牛背、紫纹等临床表现，存在早发的高血压、骨质疏松、肾上腺意外瘤等的患者，首先经过详细的病史询问，主要是外源性糖皮质激素的使用，排除外源性CS。本例患者即因满月脸，腹围增加（向心性肥胖）而就诊。然后进行库欣综合征的定性诊断。2008年内分泌学会（Endocrine Society）发表在JCEM上库欣综合征诊断指南指出[2]，对库欣综合征可选用24hUFC（至少2次）、过夜1mg地塞米松抑制试验、午夜唾液皮质醇（2次）或经典小剂量地塞米松抑制试验（2mg 48h）4种方法中任一项进行定性诊断。中国垂体腺瘤协作组于2015年制定的中国库欣病诊治专家共识[3]，也包括这4项定性检查，由于国内唾液皮质醇检查尚未广泛开展，其中的午夜唾液皮质醇改为午夜血清/唾液皮质醇，共识提出若2项以上检查异常，则考虑CS的诊断。除定性检查外，CS的定性诊断应结合临床表现。如抑郁、长期酗酒可导致假性CS，患者上述定性检查可出现假阳性，但常无CS的临床表现。本例患者午夜血皮质醇及24hUFC均明显升高，小剂量地塞米松抑制试验未被抑制，诊断CS。在确认CS的定性诊断后，需进行下一步定位检查。

中国库欣病专家共识指出[3]，CS的定位实验室检查包括血ACTH的测定及大剂量地塞米松抑制试验（high-dose dexamethasone suppression test，HDDST）。首先，根据血ACTH水平将CS分为ACTH依赖性和非依赖性。若血ACTH<10pg/ml，考虑ACTH非依赖性CS；若ACTH>20pg/ml，考虑ACTH依赖性CS。该患者血ACTH>20pg/ml，诊断ACTH依赖性CS。ACTH依赖性CS包括垂体性库欣综合征（又称库欣病）、异位ACTH综合征及异位CRH综合征。库欣病（Cushing’s disease，CD）占65%～75%甚至更高，异位CRH综合征极其罕见[1]。HDDST中，若UFC或血皮质醇下降到基线值的50%以下支持CD的诊断[3]。HDDST鉴别CD与异位ACTH综合征的敏感性为60%～80%，特异性为80%～90%。2011年中国库欣综合征专家共识推荐对所有ACTH依赖性CS行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI[1]。认为若HDDST能够抑制，垂体病灶（>6mm）则可确诊库欣病，不需做进一步检查。但同时提出，由于正常人群中MRI检出垂体瘤的比例高达10%，判断结果时需注意。库欣综合征专家共识及中国库欣病诊治专家共识均指出，ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行双侧岩下窦静脉取血（BIPSS）以鉴别ACTH来源。华山医院对ACTH依赖性库欣综合征患者行BIPSS的指征包括：垂体MRI未见直径>6mm的清晰病灶者；垂体不论有无病灶ACTH>200pg/ml或HDDST不能被抑制或严重低血钾碱中毒患者。在经验丰富的医疗中心，BIPSS联合CRH诊断CD的敏感性为95%～99%（主要原因为血管变异置管未到位，通过同步测定泌乳素有助于判断是否到位，PRL校正ACTH结果有助于降低假阴性），特异性为95%～100%（异位CRH分泌可能表现为假阳性）。但CRH国内无法获得。由于垂体ACTH瘤细胞可表达特异的血管加压素受体V1b，采用BIPSS联合去氨加压素（DDAVP）刺激试验具有很好的可行性。岩下窦（IPS）与外周（P）血浆ACTH比值在基线状态≥2和/或DDAVP刺激后≥3提示CD。该患者大剂量DST与垂体MRI检查结果不一致，进一步BIPSS联合DDAVP试验明确诊断为CD。

该病例MRI可见病灶，BIPSS提示库欣病，且手术后皮质醇低下，支持库欣病的诊断且手术全切肿瘤。但是，手术病理为“垂体腺组织，部分增生待排除”，免疫组化ACTH（−）。这种情况在库欣病中并不少见，病理结果并不能排除库欣病的诊断。根据术后皮质醇检查结果来看，手术完全切除肿瘤，但送病理的组织中未见肿瘤，可能是取材问题：肿瘤组织都留送生物样本库了，或者肿瘤太小被吸掉了。

库欣病首选经蝶手术治疗，随着亚专业发展和神经外科手术技能的不断改善，库欣病手术治疗缓解率逐年提高。目前华山医院单中心手术缓解率高达90%，手术不缓解的主要原因从MRI阴性变为侵袭生长的ACTH瘤。

（二）垂体瘤患者中1型多发性内分泌腺瘤的识别和处理

多发性内分泌腺瘤（MEN）综合征的特征性表现为同一患者出现两个或两个以上内分泌腺体肿瘤[4]。MEN主要分为1型和2型。MEN1主要临床表现为甲状旁腺腺瘤、胃肠胰肿瘤（以胃泌素瘤和胰岛素瘤常见）和垂体前叶瘤（以泌乳素瘤常见），又称3P（pituitary，pancreas，parathyroid）综合征。MEN2主要表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。临床上对发现某个内分泌腺体肿瘤的时候要注意提高警惕，主要MEN的筛查。如垂体瘤的患者注意电解质和PTH、胰腺超声或CT检查。该患者由于被注意到异常的PTH和血钙水平，得以第一时间识别并诊断。

根据2012年发表在JCEM上的MEN1临床实践指南[5]，满足以下三条之一即可诊断为MEN1：两个或以上MEN1相关内分泌肿瘤；MEN患者的一级亲属中发生MEN1相关肿瘤之一；有MEN1突变，可能尚无症状或尚无提示肿瘤发生的生化或影像学异常。该患者有垂体ACTH瘤及甲状旁腺肿瘤，有两个MEN1相关内分泌肿瘤，诊断为MEN1。MEN1的发病由men1抑癌基因失活突变引起，目前已有千余种突变报道[5]。该患者父母及一个妹妹均已去世，仅对患者本人进行men1基因检测。结果显示第9号外显子2个SNP位点（1269C>T及1314C>T），均属于良性基因多态性位点；第10号外显子检测到1个点突变：1621G>A，A541T，该突变位点使541位丙氨酸突变为苏氨酸，采用工具Phyre2进行蛋白质结构预测，未见突变导致的蛋白质三级结构改变，需进一步生物学功能实验证实。关于10号外显子相同突变，国内孙逸仙纪念医院有一例报道，患者亦表现为库欣病及甲状旁腺功能亢进症[6]。

MEN1多腺体受累时，治疗顺序的选择基于各病变的严重程度、病情的轻重缓解及疗效。该患者垂体ACTH瘤诊断明确，并存在特殊类型糖尿病及继发性高血压、内分泌性骨质疏松，故选择首先进行垂体ACTH瘤手术。

据2012年MEN1临床实践指南[5]，MEN1中甲状旁腺功能亢进最常见，发生率约90%，多为第一个受累腺体，以甲状旁腺主细胞增生或腺瘤为主，表现为高钙血症和血清PTH水平升高。本例患者表现为高钙血症、高PTH血症。甲状旁腺同位素扫描提示甲状腺右下方放射性滞留，考虑为甲状旁腺显影，故诊断甲旁亢。MEN1相关甲旁亢首选手术治疗。关于手术方式，由于MEN1相关甲旁亢累及多个甲状旁腺腺体，手术时需仔细探查4个甲状旁腺。目前推荐最佳的初次手术方式是甲状旁腺次全切除术（3.5个腺体）或全切术伴自体甲状旁腺前臂移植，同时为预防胸腺类癌的发生，应同时行经颈胸腺次全切除术。术后应检测血钙水平，及早明确术后甲状旁腺功能状态。手术后出现低钙血症需长期口服维生素D。此外，与散发甲状旁腺腺瘤相比，MEN1相关甲旁亢术后复发率高，甲状旁腺次全切除术有复发可能，甲状旁腺全切伴自体甲状旁腺前臂移植也有复发可能，若有高钙血症复发，可在局麻下切除移植于前臂的甲状旁腺。MEN1甲旁亢的手术时机尚存在争议。对于出现高钙血症症状及甲旁亢相关并发症，建议行经颈甲状旁腺次全切除术。对于暂不行甲状旁腺手术或无症状MEN1相关甲旁亢者，需定期检测血钙并评估甲旁亢并发症情况。

对于本例患者，目前已出现骨质疏松但也与库欣病相关，但影像学检查甲状旁腺腺瘤并不十分明确，目前仅轻度高钙血症，因此暂不手术，定期监测血钙水平、骨密度，并对甲旁亢进行内科药物治疗。中国甲旁亢诊疗指南[7]建议，甲旁亢的治疗旨在控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症。治疗原则包括适当多饮水，避免高钙饮食，尽量避免使用锂剂及噻嗪类利尿剂。药物治疗包括二膦酸盐、雌激素替代治疗、选择性雌激素受体调节剂及拟钙化合物。本例患者由于消化道耐受性差，给予静脉二膦酸盐治疗。监测血电解质，如出现血钙水平升高，可联合使用拟钙化合物西那卡塞治疗。

（三）MEN1的家系筛查

由于MEN1为常染色体显性遗传疾病，外显率很高。根据文献报道，突变携带者在50岁时的外显率可高于95%[8]。此外，MEN1临床表现多样，其基因型与表型并无明确对应关系。因此，对患者的1级亲属进行基因筛查，有利于早期发现、早期干预与治疗。MEN1临床实践指南[5]建议，对MEN1先证者及一级亲属进行men1基因筛查；筛查发现的men1突变基因携带者，应当定期进行生化和影像学检查，筛查肿瘤的发生；对目前健康，无临床及生活指标异常的men1突变基因携带者，需定期检查、终生随访。

【专家点评】

垂体腺瘤为常见的内分泌肿瘤，绝大多数为散发病例。但少数情况下，垂体腺瘤可作为一些综合征的组分之一，如库欣病可出现于多发性内分泌腺瘤（MEN）、家族性孤立性垂体腺瘤（familial isolated pituitary adenoma，FIPA）。本例库欣病患者，被注意到高钙血症、高PTH，且有内分泌肿瘤家族史，最终基因检测明确诊断为MEN1。

MEN1甲旁亢的手术时机需要多学科商讨进行，在手术治疗前，内科药物治疗仍有效改善血钙水平和骨密度。

来源：《复旦大学附属华山医院垂体疑难病多学科诊治病例精选》
作者：叶红英 王镛斐
页码：113-119
出版：人民卫生出版社