患者男性，22岁，于2010年10月6日入院。

一、主诉

渐进性面容改变、手足肥厚8年。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者为青年男性，8年前开始出现面容改变和手足增厚，病情呈缓慢进展性，因此，要注意肢端肥大症、皮肤骨膜增厚症、畸形性骨炎等能够引起面容改变的内分泌疾病。问诊时，应围绕面容改变的细节、身高的变化、其他骨关节有无变化详细询问，同时，应注意发病前有无诱因、有无其他伴随症状、既往检查结果、是否治疗以及效果如何、家族中有无类似疾病，为临床诊断提供依据。

（二）问诊主要内容及目的

1．发病前是否有慢性疾病病史及病毒感染史

畸形性骨炎可能与病毒感染有关，继发性皮肤骨膜增厚症常继发于各种慢性及恶性肿瘤性疾病，如严重的肝病、支气管肺癌或上皮样腺癌、支气管扩张、肺脓肿、胃癌、食管癌、胸腺癌等，原发性皮肤骨膜增厚症、肢端肥大症常无明显诱因出现面容改变。因此，在问诊时，应详细询问患者发病前有无诱因。

2．面容改变的细节变化

不同疾病的面容改变有其各自特点。皮肤骨膜增厚症的面部改变主要为颜面、前额、头部皮肤肥厚，呈皱褶状，以前额改变最为突出，额横纹增深，眼睑（特别是上睑）增厚松弛，耳及口唇亦肥厚、变大，呈焦虑和失望面容，舌体无明显增大。肢端肥大症的面容变化主要为眉弓和颧骨突出、下颌增大、鼻翼肥厚、唇舌增大，牙齿稀疏，面容粗陋，皮肤粗厚，患者多自诉帽子变小。而畸形性骨炎的头部表现为头颅不对称性增大，颅底陷入，造成患者面部不对称，如骨质变形后压迫视神经、听神经，可表现为耳聋、视神经萎缩等。因此，应仔细询问患者的面容变化过程。

3．其他骨骼关节表现

除了面部改变外，还应注意患者有无其他骨骼、关节变化。皮肤骨膜增厚症患者手足皮肤肥厚，但无皱褶形成，四肢长骨和指骨肥大，手指、足趾呈杵状，踝、膝关节可出现积液。肢端肥大症患者手足增厚、增宽，手指足趾相对粗而短，脊柱增宽，易发生骨质疏松而引起背部后突畸形。畸形性骨炎可出现骨痛，偶为剧痛，夜间加重，任何骨骼均可累及，表现为驼背或四肢弯曲畸形，且易发生病理性骨折，常见于股骨、胫骨、肱骨、脊椎骨和骨盆。

4．其他伴随症状

皮肤骨膜增厚症患者的面部和头皮的皮脂腺活跃，分泌油脂增多，可发生多汗症，部分病例可伴有头面部毛发稀疏，男性可出现乳房发育，部分患者伴有智力迟钝。肢端肥大症患者可有皮肤色素沉着、多汗和下颌反咬和等症，可有神经系统方面异常、后期可有高血糖，但胰岛素水平高。因此，应仔细询问患者有无上述伴随症状，协助诊断。

5．院外检查结果

患者病程长，应仔细询问患者院外曾进行的相关检查情况。尤其是病变过程中的骨骼X线片，对观察病情的进展过程尤为重要。此外，血、尿钙磷、生长激素等检查结果也对病情判断有重要作用，需仔细询问。

6．既往治疗方案及效果

需仔细询问在治疗过程中是否应用钙剂、维生素D、双膦酸盐等，以及效果如何，有助于协助判断患者病情。

7．家族中有无类似疾病

原发性皮肤骨膜增厚症的发病可能与染色体异常有关，部分患者有家族史，应仔细询问。

（三）问诊结果及思维提示

患者于8年前开始，无明显诱因出现面部皮肤紧绷感，逐渐出现额部皱纹，且进行性加深，头皮亦有类似表现，口唇略增厚，舌体无明显增大，双手、双足亦逐渐肥大，伴有皮肤粗糙、油腻、多汗。长时间站立后出现双膝关节疼痛，无行走困难及步态改变，无声音改变，无骨痛、反复骨折病史。曾于外院查下肢骨骼X线片，提示骨皮质增厚，骨质形态略膨隆，未予特殊治疗。为进一步诊治收入我科。其堂兄有类似表现。

思维提示

通过问诊发现，患者8年前开始出现皮肤变化，说明这是一种后天获得的疾病。该病缓慢进展性，主要病变部位在头面部，呈现典型前额、头部皱褶状，无肢端肥大症常见的颧骨、下颌骨增大表现，无畸形性骨炎的骨骼不对称表现。同时伴有皮肤粗糙、油腻、多汗等表现，结合患者骨骼X线片提示骨皮质增厚，故应首先考虑为皮肤骨膜增厚症。但应通过检查进一步除外肢端肥大症。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

通过详细问诊，提示该患者可能为皮肤骨膜增厚症，因此，查体时应重点关注患者的面容、皮肤、骨骼等表现，注意患者视力、听力有无异常，对相关疾病进行鉴别。其次，应注意肺部、腹部等查体，以协助判断有无继发性皮肤骨膜增厚症。

（二）体格检查结果及思维提示

T 36.0℃，P 69次/分，R 17次/分，BP 100/60mmHg，H 1.65m，W 62kg，BMI 22.7kg/m2。发育正常，营养中等，智力正常。全身皮肤粗糙、潮湿、油腻，毛孔粗大。头颅对称无畸形，颧骨无增高，枕部无突出，头部皮肤呈沟回样改变，额纹呈皱褶状，鼻大，口唇无肥厚，舌体不大，外耳道无畸形，视力、听力正常。颈软，器官居中，甲状腺不大。胸廓对称，各肋骨无压痛，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心界不大，心率69次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，全腹无压痛，未及包块，肝脾未及，双肾无叩击痛，肠鸣音存在。脊柱无前、后突畸形，踝、腕关节增粗，手足增大，呈杵状指（趾），双下肢轻度指凹性水肿，各骨骼、关节无按压痛。四肢肌力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

思维提示

通过体格检查发现，患者的主要阳性体征集中表现在皮肤上，其全身皮肤粗糙、油腻，头部皮肤呈沟回样改变，额纹呈皱褶状，此为皮肤骨膜增厚症的典型表现。患者虽有鼻大、手足大、杵状指（趾）等表现，但无额骨、眉弓、颧骨、下颌骨增大、牙齿稀疏、口唇和舌增厚等表现，故不支持肢端肥大症。且患者14岁发病，身高仅为1.65m，亦不支持患者体内存在高水平生长激素。患者各全身骨骼对称，无畸形，视力、听力正常，故不支持畸形性骨炎。心、肺、腹查体均无明显异常，不支持慢性疾病导致的继发性皮肤骨膜增厚症。因此，通过体格检查，可初步判断患者为原发性皮肤骨膜增厚症。但需要通过生化检查、X线检查以及病理检查明确诊断。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．血、尿电解质、血碱性磷酸酶

明确患者钾、钠、钙、磷等离子的代谢状况，提示患者骨转化程度。

2．血清PTH

与骨代谢关系密切，应明确其表达水平。

3．血气分析

内环境的酸碱平衡可影响骨代谢，故应明确患者体内的酸碱性。

4．口服葡萄糖耐量试验（OGTT）

观察有无高血糖和高胰岛素血症，提示患者是否存在胰岛素抵抗。

5．垂体功能检测

明确患者生长激素水平以及其他垂体激素的表达水平。

6．免疫功能检测

了解患者是否存在自身免疫异常所致的损伤。

7．骨骼X线检测

了解患者骨骼形态，观察有无皮肤骨膜增厚症的特征表现，并进一步排除畸形性骨炎。

8．骨密度

定量分析患者骨量。

9．垂体磁共振成像检查

观察垂体形态有无变化，以除外垂体生长激素瘤。

10．皮肤、肌肉活检

通过病理学方法观察患者皮肤和肌肉的病变，以明确诊断。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：

（1）血常规：WBC 3.42×109/L，HGB 109g/L，RBC 3.42×1012/L，PLT 242×109/L。

（2）血Na 143mmol/L，血K 3.9mmol/L，Ca 2.05mmol/L↓，血P 1.41mmol/L，24小时尿Ca 423mg↑，尿P 508mg，血清ALP 76U/L。

（3）血PTH：4.6pmol/L。

（4）血气分析：pH 7.426，PaO2 80.1mmHg，PaCO2 37.9mmHg，BE 0.7mmol/L，BB 48.7mmol/L，HCO3-24.5mmol/L。

（5）OGTT：Glu（mmol/L）：4.66（0′）、8.66（30′）、8.57（60′）、6.53（120′）、3.32（180′）；Ins（mU/L）：7.61（0′）、70.53（30′）、84.72（60′）、56.68（120′）、10.41（180′）。

（6）垂体功能检测：肾上腺轴，促肾上腺皮质激素（ACTH）20.5ng/L，皮质醇（Cor）11.7μg/ dl；甲状腺轴，TSH 1.79mU/L，FT34.66pmol/L，FT415.09pmol/L；性腺轴，促卵泡激素（FSH）4.5U/L，黄体生成素（LH）9.5U/L，催乳素（PRL）38.78ng/ml↑，雌二醇（E2）62.8pg/ml↑，孕酮（PRGE）0.53ng/ml，睾酮（TSTO）826ng/dl；生长激素（GH）0.38ng/ml。

（7）免疫功能检测：IgG 1360mg/dl，IgA 272mg/dl，IgM 106mg/dl，IgE 11.8U/dl，C3 83.7mg/ dl，C4 15.4mg/dl↓，C反应蛋白2.61mg/dl↑，循环免疫复合物10.4U/ml，类风湿因子21.6U/ ml↑，其余风湿抗体均阴性，血沉44mm/60min↑。

（8）X线检测：头部软组织增厚，呈脑回状；双侧胫腓骨、尺桡骨骨干增粗，骨皮质增厚；双趾骨、掌骨关节、指骨增粗，骨皮质增粗；末端指趾骨正常但软组织明显增厚（图4-1、图4-2）。

图4-1 骨骼X线检查（1）患者双侧尺、桡骨，胫、腓骨骨干增粗，骨皮质增厚

图4-2 骨骼X线检查（2）双侧掌骨、指骨、趾骨增粗，骨皮质增粗。软组织明显增厚

（9）骨密度：L2～L4骨密度1.350g/cm2，T值评分1.3，Z值评分1.5；股骨颈区骨密度1.195g/ cm2，T值评分1.9，Z值评分1.7；全身1.453g/cm2，T值评分3.4，Z值评分3.5。

（10）垂体磁共振成像检查：平扫及增强扫描均未见明显异常。

（11）超声心动图：少量心包积液。

（12）胸部CT：两肺间质纹理增多。

（13）皮肤活检：示棘层肥厚，真皮皮脂腺明显增生肥大，免疫荧光检测示IgA（++）、IgG（++）、IgM（++）、C3（++）、C1q（+）、FRA（+++），沿表皮沉积，IgA（++）、IgG（++）、IgM（+）、C3（+）、C1q（+）、FRA（+），沿皮肤肌层沉积。

（14）肌肉活检：示肌横纹存在，肌纤维间小灶性炎症浸润，免疫荧光检测示IgA（+）、IgG（++）、IgM（+）、C3（+）、C1q（+）、FRA（++），沿肌束膜沉积。

思维提示

（1）患者入院后血、尿生化检测发现存在低血钙、高尿钙，血磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素等指标均在正常范围内，故提示，患者可能存在肾小管钙重吸收异常导致的低血钙，不支持畸形性骨炎。因无高血磷，亦不支持生长激素瘤。

（2）血气分析结果正常，不支持体液酸碱失衡导致的骨代谢异常。

（3）OGTT检测结果示糖代谢正常，亦不存在高胰岛素血症，不支持生长激素瘤。

（4）垂体功能检测发现生长激素水平正常，进一步排除生长激素瘤，但患者催乳素和雌二醇水平轻度升高，需进一步关注。

（5）免疫功能检测发现患者补体C4降低、C反应蛋白升高、类风湿因子阳性、血沉快，提示患者体内可能存在异常的自身免疫反应，结合患者血常规检测发现白细胞减少、轻度贫血，以及心包少量积液，考虑均可能与自身免疫性损伤有关，同时患者肺CT检测可除外自身免疫功能异常导致的间质性肺炎。

（6）骨骼X线检测发现患者骨干增粗、骨皮质增厚，为皮肤骨膜增厚症的特异性表现。骨密度正常，排除畸形性骨炎、肢端肥大症等造成的骨量降低。

（7）垂体磁共振成像检查结果正常，进一步排除垂体生长激素瘤。

（8）肌肉活检发现皮肤棘层肥厚，皮脂腺明显增生肥大，支持皮肤骨膜增厚症的诊断。同时，肌肉活检和皮肤免疫荧光检测结果均提示本病可能与自身免疫反应异常有关，为进一步治疗提供理论基础。

综上所述，该患者可明确诊断为原发性皮肤骨膜增厚症。其病因可能与自身免疫性损伤有关。在影响皮肤、骨骼的同时，异常的免疫反应也可能影响了骨髓造血机制、心包等，造成多器官的损伤。

五、治疗方案及理由

甲泼尼龙80mg/d，静脉滴注，4周后逐渐减量至泼尼松30mg/d，维持治疗。

通过实验室各项检查结果综合分析，患者体内存在异常的自身免疫反应，该自身免疫反应可能为皮肤、肌肉、骨骼等多器官损伤的原因。因此，选用大剂量甲泼尼龙进行免疫抑制治疗，以期减少异常免疫反应造成的器官损伤。

六、治疗效果及思维提示

该病在文献中没有有效地治疗方法。我们根据活检的发现，认定该病的发病机制与自身免疫有关，所以我们尝试用糖皮质激素治疗。

治疗效果：2周后患者头皮及额部皮肤褶皱开始减轻，4周后患者皮肤褶皱较入院有不同程度改善。复查血常规，WBC 18.0×109/L，HGB 133g/L，RBC 4.18×1012/L，PLT 227×109/L。血Ca 2.22mmol/L，血P 1.39mmol/L，24小时尿Ca 366mg，尿P 698mg。心包积液消失。

思维提示

针对自身免疫异常采用大剂量免疫抑制剂治疗后，患者皮肤皱褶较前减轻，进一步印证了原发性皮肤骨膜增厚症的发病过程中可能存在自身免疫机制。且治疗后，血象检测恢复正常，心包积液消失。提示在本病例中，自身免疫异常造成了多器官的损伤，免疫抑制治疗获得了多方面的收益。但由于治疗时间较短，尚未观察到骨骼系统的变化，仍需长时间观察随诊。

七、对本病例的思考

1．关于皮肤骨膜增厚症（pachydermoperiostosis）

本病又称为皮肤骨膜增厚症、皮肤肥厚性骨膜骨质增生症、骨膜增生性厚皮病、肥厚性骨膜病、Touraine-Solente-Gole综合征等，在临床上较为罕见。可分为原发性和继发性。原发性病因不明，多认为与染色体异常有关，可能为常染色体显性遗传，男女之比为5.8∶1，多在青春期后不久发病。部分学者认为可能为下丘脑垂体神经内分泌综合征，但部分患者存在抗嗜中性粒细胞抗体。继发性者常继发于各种慢性及恶性肿瘤性疾病，如严重的肝病、支气管肺癌或上皮样腺癌、支气管扩张、肺脓肿、胃癌、食管癌、胸腺癌，其发病机制不详。原发性皮肤骨膜增厚症最常累及四肢长骨，尤其是胫骨、腓骨、桡骨及尺骨，受累骨的骨干可出现增生性骨膜炎，引起弥漫性不规则的骨膜增生，使病骨的周径增加而长度不增，严重的病例可累及全身骨骼。韧带、肌腱及骨间膜也可发生骨化。皮肤表现为皮脂腺增生，皮肤附属器明显肥大，伴有胶原纤维增粗呈条索状，真皮内酸性黏多糖增加，可造成周围血液循环减少，但无特异性。其临床表现主要为颜面、前额、头部皮肤肥厚，呈皱褶状，其中，以前额改变最为突出，额横纹增深。手足皮肤肥厚，但无皱褶形成。面部和头皮的皮脂腺活跃，分泌油脂增多，可发生多汗症。四肢长骨和指骨肥大，手指及足趾呈杵状，踝、膝关节可出现积液。病变骨X线表现为骨膜增生、骨皮质增厚，骨干呈对称性增粗。骨膜增生的发生由远端开始，最先见于肌腱附着处，最后累及网状骨髓。其诊断主要依靠临床表现和X线检查。治疗上无特殊方法，仅为对症治疗。

2．自身免疫异常在皮肤骨膜增厚症发病过程中的作用

从本病例中可发现，患者血沉增快、补体C4降低、CRP升高，且病变处皮肤和肌肉的活组织检查，均发现有大量免疫复合物沉积，肌纤维间亦有小灶状淋巴细胞浸润，因此提示，患者体内异常的自身免疫反应可能参与了疾病的发生和发展。以往，亦有类似的病例报道。同时，该患者还存在白细胞减少、心包积液等表现，亦可能是免疫异常的结果。针对上述检查结果，予大剂量甲泼尼龙（80mg/d）静脉滴注治疗，以对抗自身免疫反应。4周后，患者皮肤病变较入院时明显改善，亦进一步证明其皮肤病变与自身免疫反应有关。但由于患者住院治疗时间尚短，故无法观察到骨骼变化，需院外长期治疗，定期观察其变化。

我们认为，许多后天内分泌疾病的发生多与自身免疫有关。为此，我们习惯性地从临床免疫内分泌的高度去思考一些不明白的疾病和无治疗方法的疾病。通过活检，我们在患者的皮肤中发现了免疫损伤的证据，开始了用糖皮质激素治疗该病的先河，初步取得了一定的疗效，但后续的随访和观察对于我们治疗方法正确与否的判断至关重要。

（崔 瑾）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
作者：邱明才
参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
页码：28-33
出版：人民卫生出版社