患者女性，67岁，于2009年9月入院。

一、主诉
反复心悸、大汗、无力1月余，加重伴意识不清、抽搐10天。

二、病史询问
（一）诊断思路及问诊目的
患者为中老年女性，患者主诉提示的意义为两个层面：症状轻的时候表现为交感兴奋症状，如心悸、大汗、无力；症状严重的时候则表现为中枢神经系统的症状，可出现意识不清、抽搐。因反复出现则要注意患者的诱发和缓解的方式，病程中出现症状严重时曾有血糖测不出，静脉及口服葡萄糖治疗症状可以缓解，则有低血糖症的初步印象，进一步需要通过鉴别诊断明确低血糖症的病因。

（二）问诊主要内容及目的
1．因患者为反复发作，应注意询问有无诱发因素，如禁食或者高糖饮食等提示的意义就不同。禁食出现低血糖则表明基础胰岛素不适当的分泌增多或升糖激素分泌不足。高糖饮食后出现则提示进食后的高糖刺激的胰岛素分泌增多或延迟，与降低餐后血糖所需要的胰岛素高峰不匹配。发作的时间对病情判断也非常重要，空腹或者禁食后出现低血糖、餐后出现或者是发作无规律？空腹及长时间禁食后出现多见于胰岛素瘤和升糖激素不足、肝肾功能不全的疾病；餐后出现多与2型糖尿病早期、高胰岛素血症和反应性低血糖有关；发作无规律的与胰岛素自身免疫综合征和胰外肿瘤有关。每次发作的持续时间以及缓解方式也应该仔细询问。

2．患者低血糖症的临床表现取决于血糖的水平、下降的速度、低血糖持续时间以及个体对低血糖的耐受能力。一般轻度的低血糖主要以交感神经兴奋的症状为主，如饥饿感、心悸、手抖、出汗等。严重者可出现中枢系统症状，如意识障碍、精神失常、性格改变。长期反复的低血糖发作可造成智力减退，记忆力、理解力和计算力的下降。在临床工作中，多因中枢系统症状在神经内科就诊，注意常规筛查血糖减少误诊并争取治疗的时间。因为大脑对血糖的依赖程度非常高，以免造成不可逆性的神经系统的损伤。

3．注意有无升糖激素不足的表现，如垂体功能减退症、肾上腺功能减退症和甲状腺功能减退症等疾病的临床表现。如食欲下降、腹泻、恶心、呕吐、畏寒、怕冷、体毛脱落、肤色改变等。女性患者应尤为注意月经婚育史，大量产后出血可造成希恩综合征，部分患者可以低血糖为首发症状。

4．有无消化系统疾患的表现，有无恶性疾病的倾向，体重是否有显著的变化。部分胰外肿瘤如真性红细胞增多症、肝癌可造成低血糖。消化道手术可造成倾倒综合征，导致低血糖症的发生。

5．重点询问既往的患病史和目前应用的药物，许多药物会影响糖代谢的过程或者因为药物的特殊结构诱发低血糖，也是常见的低血糖原因。

6．患者院外曾行何种检查，特别是低血糖发作时的血糖和胰岛素的测定对于我们具有重要作用。根据胰岛素水平高低可划分为不同类的疾病。高胰岛素水平多与胰岛素瘤、胰岛素自身免疫综合征、单纯高胰岛素血症、2型糖尿病早期、应用降糖类或影响糖代谢的药物有关；正常或低胰岛素水平多与升糖激素不足类疾病、肝肾功能不全、消化系统疾病或者胰外肿瘤有关。

（三）问诊结果及思维提示
问诊结果：患者于入院前1个月早餐后7～8小时（中午未进餐）出现心悸、大汗、周身软弱无力、颤抖，伴头痛。略有饥饿感，无恶心、呕吐、视物模糊及旋转、多饮、多尿、易饥、多食。自服面包、饼干等食物后症状在10分钟缓解，此后上述症状反复发作，每1～2天发作一次，多于清晨及下午5PM（中午未进餐）时发作。曾两次就诊于当地医院，均按“冠心病”及“梅尼埃病”治疗，输注葡萄糖后症状缓解，当时未测血糖。入院前10天再次出现大汗、心慌及头部不适，继而出现神志恍惚，问答不语，最后出现昏迷、肢体抽搐、口吐白沫。被送至当地综合医院（7：25PM），急查血糖＜1.7mmol/L，尿常规无异常，给予葡萄糖静脉治疗，2小时后患者神志恢复正常。后停止静脉补充葡萄糖，次日再次出现症状反复，查血糖最低1.8mmol/L，间断静脉及口服补充葡萄糖治疗，改善患者症状。其间查上腹部CT及头颅CT均未见异常。1周前在当地医院查OGTT+Ins释放试验，5次血糖（mmol/L）分别为1.46、5.67、9.25、12.75、11.76，五次胰岛素均＞6954pmol/L（空腹正常值17.8～173），为求进一步诊治收入我院。自发病以来，精神、体力稍差，二便正常。否认糖尿病、甲亢病史，无特殊药物应用史。无手术外伤史。月经婚育史：48岁绝经，孕4产4，均为正常顺产，无产后大出血。

思维提示
患者无药物应用史、消化道疾病及手术史。多于空腹及长时间禁食后出现交感兴奋症状，进食后症状可以缓解。发作频繁，症状严重时出现中枢系统症状，当地医院查血糖＜1.7mmol/L，静脉及口服葡萄糖使症状缓解。当地医院查OGTT+Ins释放试验，均表现为高胰岛素血症，胰岛素不受血糖的调控，且各时间点胰岛素的作用效果即血糖也有差异，低血糖和高血糖共存。进一步需要详细地体格检查和实验室检查明确诊断。

三、体格检查
（一）重点检查内容及目的
长期低血糖的患者由于高糖饮食的摄入会造成体重增加、多龋齿、反应能力的下降。体毛和眉毛的分布，皮肤的色泽改变，可提示垂体功能减退症、肾上腺皮质功能减退症和甲状腺功能减退症。注意皮肤肌肉有无结节，除外间质细胞肿瘤 造成的胰外肿瘤性低血糖症。腹部查体注意肝脏和肾脏的触诊，除外实质性病变。

（二）体格检查及思维提示
体格检查：T 36.6℃，P 64次/分，R 18次/分，BP 130/90mmHg，BMI 24.3kg/m2。发育正常，营养中等，神清语利，自动体位，查体合作。体毛无脱落，全身皮肤黏膜无黄染、出血点、色素沉着，乳晕色正常。浅表淋巴结未触及肿大。头颅无畸形，眼睑无水肿。无龋齿。颈软，气管居中，甲状腺未及肿大。胸廓无畸形，双肺呼吸音清。心界不大，心率64次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，肝、肾区无叩痛。无局部肌肉隆起或压痛。生理反射存在，病理发射未引出。

思维提示
患者身材匀称，无长期进甜食后的体型改变和龋齿。无长期低血糖造成的反应下降，无典型升糖激素缺乏的外观和体征。腹部查体无肝肾区检查的异常，无皮肤肌肉的局部异常。

四、实验室检查和影像学检查
（一）初步检查内容及目的
1．检测血常规，注意血红蛋白定量和红细胞总数，部分真性红细胞增多症患者合并有低血糖症。注意肝肾功能电解质的检测，正常的肝肾功能可以维持糖异生过程，同时肝脏在糖原分解过程中发挥重大的作用。电解质的水平，尤其是血钠也反映肾上腺皮质功能，但需结合血钾水平动态的关注血钠。

2．升糖激素水平的测定如生长激素、肾上腺皮质功能、甲状腺功能、胰高糖素和生长激素。明确是否由于升糖激素不足造成的低血糖症。

3．OGTT+Ins+C-P释放试验的测定和糖化血红蛋白HbA1c。发作低血糖时的血糖、胰岛素、C-P水平最为重要。必要时可行延时糖耐量和饥饿试验，诱发低血糖的发作。因患者院外OGTT+Ins释放试验有血糖的异常，评估了HbA1c的水平，所以我们就未再重复。

4．风湿免疫全项及胰岛素自身抗体（IAA）的检测，胰岛素自身免疫综合征的患者常常有免疫功能的异常和胰岛素自身抗体的阳性。

5．全项检查明确是否有特异的肿瘤标志物升高。

6．腹部超声检查，明确有无肝肾形态学改变和占位病变。

7．胰腺增强CT检查，明确是否有胰腺增生和局部占位。

（二）实验室检查结果及思维提示
实验室检查结果:

（1）血常规在正常范围，无红细胞数量和血红蛋白的异常。

（2）肝肾功能无异常。血电解质：Na 143mmol/L，K 4.19mmol/L，Cl 101mmol/L，Ca 2.29mmol/L，P 1.54mmol/L，Mg 0.89mmol/L。

（3）肾上腺皮质功能：ACTH 44ng/L（0～46），Cor 15.1μg/dl（5～25），24小时尿Cor 22.8μg（30～110）。甲状腺功能：FT34.8pmol/L（3.5～6.5），FT412.48pmol/L（11.5～23.5），高敏促甲状腺激素（sTSH）5.43mU/L（0.3～5）。性腺功能：FSH 80.6U/L（3.4～33.4），LH 30.0U/L（8.7～76.3），PRL 15.74ng/ml（2.8～29.2），E2＜10pg/ml（146～526），P＜0.11ng/ml（4.44～28.03），T 49ng/dl（14～76）。生长激素和胰高血糖素在正常范围。

（4）OGTT+Ins+C-P：0′Glu 2.88mmol/L，Ins 108.5mU/L，C-P 4.05ng/ml；30′Glu 8.23mmol/L，Ins 147.36mU/L，C-P 7.50ng/ml；60′Glu 11.72mmol/L，Ins 208.34mU/L，C-P 9.44ng/ml；120′Glu 14.72mmol/L，Ins 561.50mU/L，C-P 10.87ng/ml；180′Glu 11.01mmol/L，Ins 1300.1mU/L，C-P 14.74ng/ ml；240′Glu 2.87mmol/L，Ins 1146.2 mU/L，C-P 10.12ng/ml；300′Glu 1.18mmol/L，Ins 909.72mU/L，C-P 8.12ng/ml。HbA1c 5.7%。

（5）风湿免疫全项：CRP 1.05mg/ml（＜0.8），余未见异常。甲状腺抗体：无异常。糖尿病抗体三项：胰岛素自身抗体（IAA）（+），胰岛细胞胞质抗体（ICA）（－），谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）（－）。

（6）肿瘤标志物全项：未见异常。

（7）腹部超声肝、胆、胰、脾、双肾未见明显异常。

（8）上腹部增强CT：胰腺密度欠均匀，胰颈部较密实，建议MRI检查。

（9）胰腺MRI平扫：胰腺未见确切异常。肝右叶囊肿。右肾下极囊肿。

思维提示
患者空腹和禁食状态即可诱发低血糖发作，患者发作时血糖小于2.8mmol/L，服糖及进食后症状可以缓解。低血糖症的诊断成立。空腹血糖的维持有赖于：①完整的糖原分解和糖异生过程。②肝葡萄糖生成增多及周围利用葡萄糖减少。③基础激素水平环境，如胰高糖素、生长激素和类固醇激素分泌增加和胰岛素分泌减少。肝肾功能的检查和腹部超声的检查可除外由于严重肝肾功能不全造成的低血糖。升糖激素水平均在正常范围，不考虑由于升糖激素不足造成的低血糖。胰岛素作为降糖激素不适当的分泌增多，也可除外胰外肿瘤不适当分泌IGF引起的低血糖，此类患者的胰岛素水平偏低。发作低血糖时的血糖、胰岛素、C-P对于疾病的诊断更具意义。在延长5小时的OGTT+Ins+C-P检查中，300′时的血糖为1.18mmol/L，而自身的胰岛素分泌和C-P仍有不适当的增多，不受自身的血糖调控。而在180′时的胰岛素和C-P水平更高，但血糖为11.01mmol/L，体现出胰岛素作用的双向性。结合血浆胰岛素自身抗体是阳性的，上腹部增强CT提示胰腺密度欠均匀，胰颈部较密实。综合分析上述结果，考虑胰岛素自身免疫综合征造成的低血糖症。

五、治疗方案及理由
1．方案
（1）少量、多餐，低糖、高蛋白和高纤维饮食。

（2）泼尼松10mg 1天3次，配合补钾、补钙、抑酸治疗。

2．理由
短期治疗目标就是减少低血糖症的发生，毕竟反复的低血糖发作会造成中枢神经系统的后遗症。少量、多餐，低糖、高蛋白和高纤维饮食，可减缓食物的吸收，有利于血糖水平的维持。泼尼松不仅仅是免疫抑制剂，而且具有拮抗胰岛素的作用。可以减少内源性的胰岛素自身抗体的形成，使得抗体的滴度逐渐下降。以免形成多聚体的胰岛素瞬间解离，造成严重的低血糖事件。

六、治疗效果及思维提示
治疗效果：患者治疗1周后未再有低血糖症的发生，精神、体力较前好转。治疗1周后血糖监测：空腹血糖4.6mmol/L，早餐后2小时血糖8.2mmol/L，午餐前血糖5.6mmol/L，午餐后2小时血糖6.6mmol/L，晚餐前血糖9.8mmol/L，晚餐后2小时血糖11mmol/L，睡前血糖6.3mmol/L，3Am血糖5.7mmol/L。

思维提示
患者饮食种类及进餐方式的变化，结合泼尼松的治疗降低了低血糖发生的可能。及早应用糖皮质激素既能起到升高血糖的作用，又能够作为免疫抑制剂调整自身的免疫功能，抑制IAA抗体的生成。注意监测患者的血糖变化，由于胰腺高负荷下产生大量的胰岛素，可致胰岛功能衰竭发生糖尿病，也是应该注意的。长期的治疗目标就是调节自身的免疫功能，使自身的胰岛素抗体能够转变为阴性。注意随访OGTT+Ins+C-P，如果Ins和C-P的数值能够持续下降，也间接反映了胰岛素抗体滴度的下降。

七、对本病例的思考
1．低血糖症的病因众多，注意从升糖和降糖激素失衡的角度去思考病因。不能因为低血糖症就把关注点完全放在胰岛素瘤上，要综合分析化验结果。

2．部分胰岛素自身免疫综合征患者可合并其他自身免疫性疾病，也可为多发性内分泌腺自身免疫综合征的表现之一。部分患者为应用含巯基的药物后诱发，如甲巯咪唑、卡比马唑、卡托普利等，巯基可与内源性胰岛素双硫键发生作用，使胰岛素发生变构作用，在未应用外源性胰岛素的前提下产生了胰岛素抗体，体内自身的免疫功能异常是疾病的基础。

3．胰岛素自身免疫综合征是从未使用过胰岛素的患者发生严重的自发性低血糖症，人体产生了以内生胰岛素为抗原的抗体，造成了抵抗性的高胰岛素血症，由于抗胰岛素抗体可逆性与内生胰岛素结合，使血浆总胰岛素合量假性升高，而血液循环中游离胰岛素含量减少，可致糖耐量减低，胰岛素降解减少，有糖尿病的倾向。当某种原因使大量胰岛素与抗胰岛素抗体解离时，产生过多的游离胰岛素引起严重的低血糖症，则引起血糖急剧下降，产生症状性低血糖。血浆抗胰岛素抗体活性（或胰岛素受体抗体）和免疫反应性胰岛素水平均显著升高。胰岛素自身免疫综合征和胰岛素瘤均有免疫活性的胰岛素水平增高，胰岛素抗体是鉴别的关键。

（李凤翱）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
    作者：邱明才
    参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
    页码：159-164
    出版：人民卫生出版社