患者男性，57岁，2010年11月入院。

一、主诉

左胸部、腰部骨痛及右下肢疼痛1年。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者中年男性，以骨痛为首发症状，且向下肢进展。首先考虑代谢性骨病，注意患者的病情进展特点、伴随症状，以获取临床诊断的支持。

（二）问诊主要内容及目的

1．是否有诱因如外伤等，疼痛的部位、范围、程度，有无加重或者缓解的因素

骨关节炎多发生于体重偏大的患者，多以负重关节——膝关节受累为先；类风湿关节炎多以小关节受累为主，可伴随关节红肿、变形、晨僵等；结核性关节炎多有结核病史，可有低热、盗汗、乏力等症状；肿瘤相关性骨病部分患者有局部骨骼的隆起或者凹陷；骨软化可以从负重部位开始，以腰骶部和下肢为著，症状逐渐加重，可伴随行走、翻卧、蹲起等的困难，病史长的患者可出现关节的畸形和身高缩短；其他代谢性骨病如原发性甲状旁腺功能亢进症可出现性格改变、腹胀、便秘、血尿等症状。

2．院外曾行何种检查

患者的血、尿、便常规和血尿生化检查对疾病的鉴别诊断是非常重要的，骨X线的临床作用是CT和MRI所不能替代的，骨密度检查只能作为一种参考的检查手段，而不能仅仅依据骨密度的高低而做出盲目的决断。

3．患者既往有何种疾病或手术外伤

消化道疾病和肾脏疾病可能因影响维生素D的代谢而造成肠钙磷的吸收异常而致病。

4．院外有没有特殊物质的接触史和药物的应用史

重金属、过期四环素、棉籽油会造成肾小管的功能损伤，对重要物质的重吸收障碍和1α-羟化酶活性的下降。另外特殊的药物应用史，如抗癫痫药物可干扰维生素D的代谢而造成骨代谢的异常。

5．有没有类似疾病的家族史

部分肾小管磷重吸收障碍疾病与性连锁显性遗传和常染色体显性遗传有关。

（三）问诊结果及思维提示

问诊结果：患者1年前无明显诱因出现左侧胸部疼痛，伴有腰部疼痛，后逐渐出现右下肢疼痛，伴行走障碍。活动后症状加重，休息后可缓解，无晨僵、发热、盗汗、局部隆起或凹陷、关节肿胀及畸形、腹胀、便秘、性格改变、血尿等。服用尼美舒利片后疼痛可稍微缓解，在我院门诊查腰椎MRI提示退行性脊柱病，胸10/11～腰5/骶1椎间盘变性，腰1/2～腰4/5椎间盘膨出，腰3椎体终板骨软骨炎。患者于入院前半年在某中医医院住院行针灸理疗，症状未见缓解，仍平卧位翻身困难，深呼吸时胸肋部疼痛加重。患者于入院前1个月在当地医院查腰椎MRI提示胸11/12椎体压缩性骨折，腰2～腰4椎体前上角，骶1/2椎体相邻缘异常高信号，骨软骨炎，腰椎及双骶髂关节退行性变。骨密度检查示股骨颈T值-3.65，腰椎-3.35，髋部-2.91。于我院门诊查血Ca 2.29mmol/L，血P 0.56mmol/L，血K 3.4mmol/L，ALP 313U/L，PTH 8.7pmol/L，为进一步诊治而收入院治疗。自发病以来，精神体力差，大小便无异常，体重近1年内减轻5kg，身高无明显变化。

既往史，否认肝炎、结核传染病史。否认外伤骨折史。否认重金属、过期四环素、棉籽油接触史，无特殊药物应用史。家族史否认骨病家族史，有高血压、糖尿病家族史。

思维提示

通过问诊可知患者无类似家族史，无重金属、过期四环素、棉籽油接触史，无特殊药物应用史。以胸腰部疼痛为首发症状，渐进性下肢疼痛。负重及活动后症状加重，症状持续进展以致翻身、呼吸受限，非甾体抗炎药缓解症状不显著。院外检查示正常血钙、低磷血症、低钾血症，有碱性磷酸酶和甲状旁腺激素的升高。骨密度检查有骨密度的显著下降。临床提示低磷性骨软化，继发性甲状旁腺功能亢进症。因同时伴随低钾血症，注意肾小管疾病的可能，肾脏近曲小管负有重要的物质转运功能，同时肾小管上皮细胞的1α-羟化酶活性的高低决定了25（OH）D3能否足量转化成1，25（OH）2D3，活性维生素D对于维持骨骼健康发挥重要的作用。进一步需通过体格检查和实验室检查明确诊断。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

患者为骨代谢疾病，有骨痛和活动受限。注意评估患者的行走、翻身、起卧能力。是否有骨骼畸形如膝内翻或膝外翻，胸廓畸形。骨软化可出现身高的改变，注意对比患者的身高。骨骼是否有压痛，如肋骨有压痛则提示骨软化。局部是否有关节的改变，如畸形、皮温增高和压痛等。

（二）体格检查内容及思维提示

体格检查结果：T 36.5℃，P 90次/分，R 18次/分，BP 160/100mmHg。H 170cm，W 70kg，BMI 24.2kg/cm2。神清语利，被动体位，查体合作。行走、翻身、起卧困难。皮肤黏膜无出血点、皮疹、紫纹、溃疡，皮肤黏膜无色素沉着。结膜轻度充血，甲状腺未及肿大，表浅淋巴结未触及肿大。胸廓无畸形，肋骨多发压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音低，心律齐，HR 90次/分，未闻及病理性杂音。腹软，脐周稍硬，无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（－）。双下肢无水肿，脊柱压痛（+），无四肢关节的红肿。生理反射存在，病理反射未引出。

思维提示

患者为被动体位，活动显著受限，有行走、翻身、起卧的困难。胸廓和下肢无畸形，但有广泛肋骨和脊柱的压痛。无局部关节的性状改变。进一步应行实验室检查明确骨软化的病因，评估肾小管的功能，分析肾小管的损伤与骨病之间的联系。

四、实验室检查及影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．患者的血、尿、便常规，肝肾功能评估患者的一般状况，是否有贫血，尿中是否有物质重吸收的障碍，正常的肝肾功能是维持维生素D代谢的根本。

2．血、尿电解质、甲状旁腺激素和维生素D两项 血、尿电解质是评价骨病的基础化验，钙磷是一对耦合体，因为乘积是常数，所以应该结合在一起进行分析。我们常规测定的碱性磷酸酶是一种同工酶，包括肝源性、肠源性以及骨源性三种，在骨病患者中若无肝病及肠道疾病，则多反映骨源性的碱性磷酸酶，是成骨活性的指标。甲状旁腺激素在骨代谢过程中发挥了重要的作用，临床中不能因其值升高就考虑原发性甲状旁腺功能亢进症，应该结合病史和血尿电解质的结果，特别是是否存在低钾血症。因为骨软化往往是继发性甲状旁腺功能亢进症的常见诱因，需要整体的分析化验结果。

3．血气分析、尿酸化功能、尿糖和尿蛋白定量、尿氨基酸分析、OGTT+Ins+尿糖测定 评估肾小管对多种物质重吸收的能力，明确是否存在肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿。肾小管是否有泌氢、泌铵和对碳酸氢盐的重吸收障碍。

4．头颅、腰椎正侧位、骨盆、双手、双足骨X线 骨X线对于骨骼病变的作用非常重要，而在临床工作中往往受到轻视，而以CT和MRI为主要检查手段，但收效甚微。

5．腹部超声明确肝脏、肾脏是否有形态学的改变。

（二）检查结果及思维提示

实验室检查结果:

（1）血常规WBC 6.64×109/L，N 64.3%，L 25.2%；RBC 4.23×1012/L，HGB 133g/L；PLT 224×109/L。尿常规：pH 5.5，SG 1.030，隐血（BLD）（－），Glu（－），蛋白（Pro）（+）。便常规无异常。肝肾功能均在正常范围。

（2）血电解质：Na 144mmol/L，K 3.84mmol/L，Cl 105mmol/L，Ca 2.25mmol/L，P 0.58mmol/L，Mg 0.8mmol/L。碱性磷酸酶322U/L（40～150），PTH 8.9pmol/L（1.1～7.3）。24小时尿电解质：尿钙175mg（150～250），尿磷495mg（800～1500）。25（OH）D341.30nmol/L（47.7～144），1，25（OH）2 D357.40（39～193）pmol/L。

（3）血气分析：pH 7.427，PaO288.3mmHg，PaCO243.8mmHg，BE 3.9mmol/L，HCO3- 28mmol/ L。尿酸化功能：pH 6.4，HCO3－0.1mmol/L（0～12.44），可滴定酸（TA）14.2mmol/L（9.57～150），NH4+25.9mmol/L（25.84～200）。24小时尿：Glu 2.88g，Pro 202.6mg。24小时尿氨基酸分析：丝氨酸78.08mg（25～75），甘氨酸386.35mg（70～200），胱氨酸65.01mg（10～20），缬氨酸10.1mg（＜10），苯丙氨酸45.99mg（10～30），赖氨酸83.95mg（10～50），甲硫氨酸474.52mg（85～300）。

（4）OGTT+Ins+尿糖测定：0′Glu 5.7mmol/L，Ins 12.98mU/L，尿Glu（－）；30′9.2mmol/L，Ins 48.91mU/L，尿Glu（－）；60′Glu 9.7mmol/L，Ins 67.32mU/L，尿Glu（+++）；120′Glu 10.3mmol/L，Ins 114.94mU/L，尿Glu（++++）；180′Glu 6.5mmol/L，Ins 54.1mU/L，尿Glu（+++）。

（5）头颅平片未见异常。腰椎正侧位+骨盆正位：腰椎生理曲度存在，胸11椎体变扁，各椎体缘骨质增生，各骨骨质密度减低，椎小关节间模糊。骨盆诸骨排列规整，所示诸骨骨质密度减低，双侧骶髂关节间隙变窄，关节面毛糙。印象：腰椎退行性脊椎病，胸11椎体楔形变扁，腰椎骨质疏松。双手正位，双足正位：双手各骨骨质密度减低，右手第2，3近节指骨基底部见小刺状骨质增生，关节间隙清晰。双手诸骨骨质密度减低，跗跖关节，跗间关节间隙变窄，模糊。印象：右手骨质增生，双手，双足骨质疏松，双足跗跖关节，跗间关节间隙模糊。

（6）腹部B超：肝、胆、脾、双肾未见明显异常，胰头、体未见异常，胰腺尾部显示不清。

（7）风湿抗体免疫全项：ANA（+），滴度1∶100核仁型，RF 21.4U/ml（0～20），余值均为正常范围。ESR 19mm/h。

（8）肿瘤全项均为阴性。

（9）骨髓穿刺成熟浆细胞0.5%。

（10）尿本周蛋白（－）。

（11）三角肌组织活检病理：肌肉横纹存在，未见明显炎症。免疫荧光：IgA（+）、IgG（++）、IgM（－）、C3（+）、C1q（-）、FRA（±），沿肌束膜沉积。

（12）肾穿刺病理诊断：肾穿刺组织可见17个肾小球，1个缺血性硬化，1个缺血性皱缩，其余肾小球系膜细胞及基质轻度局灶节段性增生，毛细血管襻饱满，基膜弥漫空泡变性。肾小管上皮细胞空泡颗粒变性，小灶状萎缩。肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。小动脉管壁增厚，管腔狭窄，可见玻璃样变。免疫荧光：IgG（+）、FRA（+），沿肾小球沉积，IgA、IgM、C3、C1q为阴性。结合临床，符合：肾脏的轻微免疫病变。

思维提示

实验室检查结果提示患者的血糖正常，无糖尿病的可能，而有高胰岛素血症，提示胰岛素抵抗的存在；正常血钙、低血磷，有尿磷的相对排出增多，25（OH）D3 和1，25（OH）2D3正常偏低，碱性磷酸酶和PTH升高。尿常规检查有尿蛋白的阳性，尿糖、尿蛋白定量增多，尿氨基酸的排出增多。骨X线有骨密度的减低和椎体楔形变。院前的骨密度检查提示骨密度显著下降。患者同时存在肾性糖尿、肾性氨基酸尿、磷酸盐尿可诊断为范科尼综合征、骨软化、继发性甲状旁腺功能亢进症。范科尼综合征是遗传性或获得性近端肾小管多种功能异常的疾病，继发性可继发于肾髓质囊性病、异常蛋白血症、多发性骨髓瘤、肿瘤、毒物、重金属以及免疫损伤等。因肾脏超声无异常，无毒物及重金属的接触史。进一步需要进行风湿抗体免疫全项、肿瘤全项、尿本周蛋白、骨髓穿刺活检、肌肉活检和肾脏活检术以明确病因。

五、治疗方案及理由

1．方案

（1）卧床休息，减少负重，避免不必要的外伤骨折。

（2）骨化三醇1μg 1天3次，碳酸钙D3片0.6，1天1次，维生素D37.5mg肌内注射，每两周1次。

（3）泼尼松5mg，1天3次。

2．理由

传统的治疗方法是口服中性磷，这也符合一般的治疗思路，即缺什么补什么。由于中性磷的应用可造成腹痛和腹泻等不良反应，患者不耐受可造成治疗的中断；且补充中性磷并不能够改善肾小管的磷重吸收率；此外，长期应用磷酸盐可导致甲状旁腺激素升高，不利于疾病的恢复。对该患者骨髓、肌肉、肾脏多器官的活检，该患者同时存在骨骼、肌肉、肾脏、免疫功能的损伤，说明该病是一种涉及全身的自身免疫性疾病，但临床表现则以骨病变为主。范科尼综合征几乎代表了肾小管全部功能的丧失，但同时也有肾小球的损伤，尿蛋白阳性是最好的佐证。因而多出现多种离子的转运的异常，而不是单一离子的转运障碍。肾脏近曲小管负有重要的物质转运功能，同时肾小管上皮细胞的1α-羟化酶活性的高低决定了25（OH）D3能否足量转化成1，25（OH）2D3。免疫抑制剂是病因治疗，补充底物维生素D3，以期待内源性的1，25（OH）2D3合成增多。配合足量的活性维生素D和钙剂尽早地缓解患者的症状。

六、治疗效果及思维提示

治疗效果：治疗2周后，患者的疼痛就显著缓解，翻身、起卧能力大幅度提高。4周时可行走自如，但长时间行走有腰背部的疼痛和不适。复查血Ca 2.33mmol/L，P 1.01mmol/L，ALP 259U/L，PTH 1.9pmol/L，尿钙483.6mg，尿磷508.6mg。后将骨化三醇减量为0.5μg 1天3次，维生素D37.5mg肌内注射每月1次，随访3个月患者日常生活完全自理，恢复工作，仅有劳累后的腰背部不适。复查血Ca 2.26mmol/L，P 0.92mmol/L，ALP 235U/L，PTH 1.0pmol/L，尿钙235.2mg，尿磷659mg。骨密度：腰椎骨密度1.0045g/cm2，T值-1.6；股骨颈骨密度值0.637 5g/cm2，T值-2.4。均较前大幅度提高。ANA转为阴性，RF恢复正常范围。

思维提示

大剂量的活性维生素D可以增加肠钙、磷的吸收及肾小管对钙的重吸收，及时有效地缓解骨痛；抑制甲状旁腺激素的分泌和骨钙的动员，增加成骨细胞的活性，促进骨基质的矿化，能够抑制破骨细胞的活性。患者的骨转化率逐渐下降，症状逐渐好转。但应注意患者的病因治疗，免疫功能异常造成多器官的免疫损伤。配合小剂量的糖皮质激素，可修复患者的肾小管的功能，增加肾小管对磷的重吸收，而器官免疫损伤的修复可能需要相当长的时间。这种免疫抑制治疗的思维要比服用中性磷效果好得多。

最终诊断：范科尼综合征，骨软化，继发性甲状旁腺功能亢进症，肾小管和肾小球的免疫病变。

七、对本病例的思考

1．本病例以病理活检为依据，摒弃器官医学的思维模式。以免疫损伤为主线，探索复杂疾病下的各器官的内在联系，应用小剂量糖皮质激素治疗。患者的肌无力症状和活动困难能够在1～2周内明显改善，除了以往关注的钙离子在肌肉的兴奋-收缩耦联的作用和磷缺乏造成高能磷酸化合物减少而影响神经传导功能外，可能还与糖皮质激素抑制了肌肉组织的炎性病变有关，显著增加了肌力。在未补充中性磷的前提下，血磷逐步上升，这可能与激素修复近端肾小管对磷的重吸收能力有关。

2．许多学者担心糖皮质激素造成钙流失的不良反应，对此我们也有足够的警惕，糖皮质激素应用的剂量和疗程应结合患者的具体情况。在配合大剂量的活性维生素D和钙剂治疗，治疗12周后复查骨密度和骨X线，均提示骨密度不同程度的提高。大剂量的活性维生素D可以在短时间内缓解患者的全身骨痛，增加肠钙、磷的吸收及肾小管对钙的重吸收；抑制甲状旁腺激素的分泌和骨钙的动员，增加成骨细胞的活性，促进骨基质的矿化。所以，尽管我们应用了1.5～3μg/d如此大剂量的骨化三醇治疗，患者并未出现高钙血症，且ALP和PTH 呈现逐渐下降趋势，这是由于我们手中有大量这类患者髂骨活检的资料有关。因为骨软化的患者骨小梁表面堆积了大量的类骨质，补充大量的活性维生素D不可能诱发高钙血症，只是为了尽快缓解患者全身骨痛的临床症状。这与患者骨痛症状逐渐缓解和活动能力增强完全相符。患者尿钙呈现短暂升高趋势，考虑为肠钙吸收增多后，肾小球滤过的钙增多，但肾小管重吸收的功能障碍造成尿钙排出增多。伴随着肾小管的功能恢复，这一趋势或许能够逆转。钙剂用量不宜过大，因细胞外液钙磷乘积为常数，片面升高血钙会加重血磷上升的难度。如果不应用糖皮质激素治疗，在不久的将来，随着患者骨痛的好转，肾结石发生的几率非常大，会给患者留下永久的痛苦，我们对此有着丰富的经验和苦涩。

3．临床工作中，往往单纯依据骨密度的结果来诊断疾病，这种做法过于简单。实际上，很多骨密度降低的疾病未必是骨质疏松症。可能是骨软化或其他骨矿化不良的疾病，也可能是骨质疏松症合并骨软化。肾脏是影响钙、磷代谢的重要器官之一，肾小管受损可以涉及多种疾病，因此治疗的要求应该力求全面。

（李凤翱）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
    作者：邱明才
    参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
    页码：165-170
    出版：人民卫生出版社