患者男性，54岁，于2010年3月16日入院。

一、主诉

心悸、手抖、消瘦10个月，行走不稳20天，意识障碍2天。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者为54岁男性，既往有甲亢和贫血病史，近10个月再次出现心悸、手抖、消瘦，已于门诊诊断为桥本甲状腺炎，甲状腺功能亢进症，并已予治疗。此次主要因为行走不稳20天，意识模糊4天，阵发短暂意识丧失2天就诊。而此精神神经症状是独立的疾病还是与甲亢有关的疾病是此次住院需要明确和进一步治疗的。因此，问诊目的主要围绕神经系统的主要症状及特点；与甲亢在严重程度和时间上的关系；与既往贫血的关系等问题展开，并兼顾重要鉴别疾病的临床表现，以明确诊断。

（二）问诊主要内容及目的

1．发病前有无诱因

此次发病是否有加重甲亢的原因，发病前是否有感染性疾病，以了解是否有感染性疾病所致神经症状。

2．目前甲亢的病情和治疗情况

患者甲亢诊断明确，并已予糖皮质激素和甲巯咪唑治疗，甲亢病情控制情况如何，是否与此次出现的神经症状有关，是否有颈部不适，眼部不适，消化系统症状。

3．既往贫血情况，当时是否明确病因，此次是否有贫血症状

巨幼细胞贫血可以有脊髓亚急性联合变性（SCD）及锥体外系症状，需要明确和鉴别诊断。

4．神经系统症状，病情进展情况

患者症状是否对称，有无加重或减轻的情况，是进行性加重还是阵发性发作，是否有癫痫发作，是否有智能低下、认知低下、记忆力低下、定向力低下等智能改变。是否出现不随意运动、肌阵挛、震颤样运动等锥体外系改变。是否出现大脑皮质症状，如失语、失用和失读，是否有偏瘫或四肢瘫等锥体束症状。是否有肝病、肾病、电解质紊乱等可能出现代谢性脑病的情况，以及代谢性脑病、病毒性脑炎、边缘性脑炎、有痴呆表现的神经系统变性病（如阿尔茨海默病和路易体痴呆）或者Creutzfeldt-Jakob病（CJD）、精神病、难治性癫痫等情况。

（三）问诊结果及思维提示

患者17年前贫血史，口服叶酸和维生素B12治愈。15年前患甲状腺功能亢进症，口服甲巯咪唑治疗1年半后好转停药。否认心、脑、肾、肝炎病史及饮酒史，无偏食。10个月前，患者无明显诱因出现心悸、手抖、乏力伴消瘦，于3个月前就诊于我科，实验室检查：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）16.25pmol/L（3.5～6.5 pmol/L），游离甲状腺素（FT4）37.59pmol/L（11.5～23.5pmol/L），促甲状腺激素（TSH）＜0.01mU/L（0.3～5.0mU/L），甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）586.5U/ml（0～12U/ml），促甲状腺激素受体抗体（TRAb）3.55U/L（0～1.5U/L），甲状腺球蛋白抗体（TGAb）11.14%（0～30%）；血常规：白细胞3.31×109/L，中性粒细胞0.46，红细胞4.16×1012/L，血红蛋白 129g/L；生化检查：ALT 44U/L（5～40U/L），AST 42U/L（8～40U/L），总胆红素TBIL 29.3μmol/ L（3.4～20μmol/L），直接胆红素DBIL 10.4μmol/L（0.1～6.8μmol/L），总胆固醇TC 2.16mmol/L（3.59～5.17mmol/L），余血脂指标均在正常范围；肝炎全项、自身免疫性肝病系列均为阴性；血沉12mm（60分钟）。初步诊断：桥本甲状腺炎，甲状腺功能亢进症，肝损害、粒细胞减少。予糖皮质激素泼尼松抑制免疫、升高中性粒细胞数量、保肝治疗，待血常规、肝功能恢复正常后加用甲巯咪唑治疗，症状逐渐减轻。并因为自觉乏力口服维生素B12、叶酸治疗。门诊定期复查，甲状腺功能各指标恢复良好，血红蛋白有渐降趋势，但均在正常范围内。20天前患者无明显诱因出现行走不稳，动作笨拙，间断胡言乱语，自行站立摔跤，无头痛、头晕，无肢体瘫痪，就诊于当地医院，头颅CT示：右侧基底核区、左侧颞顶叶区及双侧半卵圆中心区可见点片状稍低密度影，脑干密度显示欠均匀，建议MRI检查。4天前病情恶化，出现意识模糊、不认家人，性格改变，定向力、记忆力减退，行头颅磁共振成像检查示脑白质多发脱髓鞘斑。2天前出现阵发短暂可逆性意识丧失，多发生于由卧位变为坐位时，家属将其躺平后意识自行恢复，无手足抽搐。就诊于我科住院进一步诊治。

思维提示

通过问诊，患者桥本甲状腺炎，甲状腺功能亢进症，肝损害、粒细胞减少诊断明确，且经过治疗从症状到化验指标均明显好转。在甲亢逐渐控制的情况下出现的意识障碍、智能改变和小脑性共济失调的表现，无感染的表现。既往可能存在巨幼细胞贫血。仅通过问诊不能明确诊断，应在体格检查时重点注意神经科体征等，并通过实验室检查和影像学检查寻找相关的证据。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

患者此次住院的症状是神经症状，因此在注意是否有甲状腺、眼、胫前皮肤阳性体征的情况下，重点注意神经科体征。

（二）体格检查结果及思维提示

生命体征平稳，神志恍惚，反应迟钝，问可答但不切题，理解力、定向力、记忆力、计算力均差；脑膜刺激征未引出；双瞳孔大小：左侧3cm，右侧3cm，对光反射灵敏，眼动可，未见震颤，鼻唇沟对称，伸舌居中；四肢肌力5级，肌张力正常，四肢共济差，不能自行坐起、站立，坐位时有倾倒趋势，故紧抓旁人，双指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准；痛觉对称存在，音叉振动觉、关节位置觉差；病理征未引出。余未见阳性体征。

思维提示

体格检查结果与问诊基本一致，均为意识障碍、智能改变和小脑性共济失调的表现，无锥体外系和锥体束的异常表现。明确诊断、病因及病情还有赖于进一步实验室和影像学检查。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．血、尿、便常规，血、尿电解质，血沉、肝功能、肾功能、血脂，甲状腺功能，免疫全项、风湿全项，肺癌全项，贫血三项测定，血氨
明确诊断。

2．X线，颈、胸髓MRI，胃镜，脑电图

明确诊断。

3．骨髓穿刺活检，腰穿脑脊液检查

从病理学角度明确诊断。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：血常规：白细胞3.10×109/L，中性粒细胞0.79，红细胞2.02×1012/L，血红蛋白72g/L，血小板47×109/L，网织红细胞0.034，MCV 110fl、MCH 37pg、MCHC 382g/L；尿、便常规未见异常。生化：球蛋白23g/L，TBIL 21.9μmol/L，DBIL 6.9μmol/L，TC 3.28mmol/L，Glu 8.5mmol/ L，余指标均在正常范围；血钾3.7mmol/L，钠142mmol/L；风湿免疫全项：C3 51g/L（79～152g/ L），C4 14.5g/L（16～38g/L）余指标均在正常范围；红细胞沉降率31mm（60分钟）；肺癌4项：神经烯醇化酶29.26μg/L（0～13μg/L）。血：叶酸＞24μg/L（5.3～24.Oμg/L），维生素B12 62ng/L（211～911ng/L），铁蛋白300.6μg/L（15～250μg/L）；血氨正常。

骨髓穿刺活检：巨幼细胞贫血。脑脊液检查未见异常。

脑电图：大量不规则θ慢波，呈阵发趋势出现。

全腹CT：心腔及大血管密度减低，提示贫血。胸CT正常。

思维提示

重要的检查结果总结如下：①白细胞减少，肝功能异常，结合入院前门诊检查结果，桥本甲状腺炎，甲状腺功能亢进症，肝损害、粒细胞减少，诊断明确；②大细胞性贫血，维生素B12低于正常，骨髓穿刺活检：巨幼细胞贫血，因此巨幼细胞贫血诊断明确；③甲状腺抗体特别是TPOAb滴度明显高于正常，神经烯醇化酶明显升高，脑脊液检查正常，脑电图表现为弥漫性慢波，头颅磁共振示脑白质多发脱髓鞘改变，考虑桥本脑病可能性大，拟予糖皮质激素治疗，观察疗效，进一步明确诊断。

五、治疗方案及理由

1．方案

甲泼尼龙40mg入5%葡萄糖注射液静滴，1次/日及对症治疗。

2．理由

因为该患者诊断桥本甲状腺炎明确，该病为自身免疫性疾病；结合病史、体征、实验室检查和影像学检查，分析桥本脑病可能性大，该病的特点是糖皮质激素治疗有效；甲亢合并的巨幼细胞贫血一般进行抗甲状腺药物治疗，甲亢控制后贫血亦得到纠正，该患者在甲状腺功能逐渐控制的情况下，反而出现中度贫血，因此分析该贫血可能与甲状腺功能状态无关，而与抗壁细胞或抗内因子抗体可能有关。因此先予糖皮质激素甲泼尼龙治疗。在我科的临床实践中发现糖皮质激素大剂量冲击治疗不良反应大，而常规剂量使用同样能达到治疗效果。

六、治疗效果及思维提示

治疗效果：第3天患者神志转清，定向力基本恢复正常，加用甲钴胺0.5mg 肌内注射，1次/日，叶酸 30mg /d及对症治疗。1周后，患者情绪稳定，语言表达能力、定向力有所恢复，四肢共济有所好转但仍差，双指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，闭目难立征阳性；音叉振动觉、关节位置觉差。复查血常规：白细胞5.39×109/L，中性粒细胞0.66，红细胞2.22×1012/L，血红蛋白83g/L，血小板91×109/L，网织红细胞0.191；颈胸髓MRI未见异常，胃镜检查未见异常。2周后，神清语利，可自行坐于床边，四肢共济明显好转，闭目难立征阳性；在家属搀扶下可行走。复查血红蛋白 115g/L；甲状腺功能：FT34.13pmol/L，FT413.90pmol/L，TSH 0.574mU/L，TPOAb 52.3U/ml，TRAb 0.38U/L，TGAb 8.26%。甲泼尼龙改为口服泼尼松30mg/d，1周后减为15mg/d出院。出院诊断：桥本脑病（Hashimoto’s encephalopathy），甲状腺功能亢进症，巨幼细胞贫血，粒细胞减少。门诊定期复查调整剂量。随访患者3个月，恢复良好，能自行骑车外出，临床化验各指标均正常。泼尼松5mg/d维持治疗，随访1年，未复发，各项指标正常。

思维提示

目前，国内外对桥本脑病的认识尚不充分，患者可能因漏诊、误诊，缺乏适当的治疗，导致不可避免的痴呆、昏迷甚至死亡。故临床中对于任何神经精神障碍状态，常规治疗无效，应查抗甲状腺抗体滴度，考虑到桥本脑病可能，争取及早诊治，切忌讳使用镇静剂。

七、对本病例的思考

1．桥本脑病

在1966年由Brain等［1］首次报道，是一种与自身免疫性甲状腺疾病相关的脑病，可急性或亚急性发病，临床表现可为痫性、卒中样发作及精神异常等多种症状。桥本脑病患者的甲状腺功能可为正常、亢进或低下，抗甲状腺抗体增高为本病特征，其中以TPOAb最为特异，目前认为是诊断桥本脑病的必备条件，但其水平与脑病的严重程度不相关。桥本脑病对激素较敏感，应用肾上腺皮质激素后可有显著治疗效果，故又被称为激素反应性自身免疫性甲状腺炎相关的脑病（steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis，SREAT）［2］。桥本脑病的发病机制仍不明确，多认为是自身免疫反应累及中枢神经系统而引发。有学者提出血管炎性学说，即自身免疫机制介导的血管炎引起微血管破坏，导致脑水肿或者脑部血流低灌注，可累及脑干及皮质，从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状［3］。另一种是自体免疫学说，Chaudhuri等［4］发现桥本脑病患者血液A2烯醇化酶抗体较健康人和普通桥本甲状腺炎患者高，认为可能是某些未知抗体与中枢神经系统和甲状腺组织共有的抗原发生自身免疫反应而致病。桥本脑病患者临床症状多样，影像学检查大多正常，无特异性改变，罕见病例报道可见脑白质脱髓鞘改变，缺乏特异的诊断标准。复习国内外文献其诊断依据为：临床表现有神经系统受累，甲状腺抗体（尤以TPOAb意义较大）增高、脑脊液蛋白高，且能除外其他原因所致神经、精神疾病，以及对激素治疗较敏感，可诊断桥本脑病。桥本脑病对类固醇激素治疗敏感，多数患者在用药后1～2天有明显效果，临床症状可在几天或几周内迅速好转［5］。这种脑病不仅可以发生在桥本病，同样也可以发生于Graves病患者。面对这样的患者，切忌应用镇静剂。因为患者狂躁，所以误诊、误治的患者甚多，后果难以预料。足量的甲泼尼龙静脉输入可以迅速缓解患者的临床症状。

2．本例患者特点

①有神经系统受累的临床表现。②既往有明确甲亢病史，10个月前再发甲亢，甲状腺抗体特别是TPOAb滴度明显高于正常。③神经烯醇化酶明显升高，脑脊液检查正常，脑电图表现为弥漫性慢波，头颅磁共振示脑白质多发脱髓鞘改变。④应用肾上腺皮质激素治疗效果显著。综上所述桥本脑病可以诊断。但患者血维生素B12极低，同时存在巨幼细胞贫血，应与巨幼细胞贫血引起的脊髓亚急性联合变性（SCD）及锥体外系症状相鉴别。

3．SCD

是维生素B12缺乏引起的中枢神经系统变性疾病，主要累及脊髓后索、侧索及周围神经。其诊断依据是：①经典的脊髓侧索、后索损害所致的功能障碍。②贫血和血清维生素B12检查。③影像学检查（MRI）病灶主要累及颈段和（或）胸段。④维生素B12治疗有效，症状改善需要数周至数月［6］。该患者胸腰段脊髓MRI检查未见异常，加用维生素B12治疗前应用甲泼尼龙治疗3天症状明显好转，而巨幼细胞贫血引起的SCD及锥体外系症状恢复较慢，综合患者MRI及治疗效果该两项可基本排除。

本例患者桥本甲状腺炎，甲亢，巨幼细胞贫血诊断明确。甲亢可合并白细胞减少、贫血，少部分有血小板减少。贫血多是小细胞或正细胞性贫血，大细胞性贫血较少。巨幼细胞贫血可能由于甲亢患者造血活跃，相对叶酸，维生素B12缺乏或抗胃壁细胞抗体及内因子抗体引起维生素B12吸收不良有关。一般进行抗甲状腺药物治疗，甲亢控制后贫血亦得到纠正。该患者非素食主义者，否认胃肠病史，胃镜未见异常，在甲状腺功能指标好转且已替代叶酸和维生素B12的情况下出现贫血，因此其贫血可能与甲亢状态无关，而与抗壁细胞或抗内因子抗体有关。遗憾的是由于我院实验室条件限制未能检测该抗体。

甲状腺疾病包括Graves病、结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、甲状腺腺瘤等，除了肿瘤外，甲状腺疾病与自身免疫密切相关［7］，免疫紊乱可表现为体内多种抗体阳性，已知的特异性抗体如TGAb、TRAb、TPOAb、TmAb等，非特异性抗体，如抗中性粒细胞抗体等。有学者提出，甲状腺疾病的本质为自身免疫性疾病，甲状腺仅为受累器官之一，全身其他器官、系统可同时受累，包括眼、皮肤、指甲、肝脏、肾脏、心脏、毛发、肌肉、神经系统、血液系统等，甲亢、甲减都是甲状腺功能状态的描述，而非疾病的本质，应从自身免疫的高度，探索甲状腺疾病免疫抑制治疗新思路［8］；在临床实际工作中从自身免疫的高度把糖皮质激素作为甲亢治疗的一线药物，取得了良好的治疗效果。该患者存在多器官、系统异常，包括甲状腺，造血系统、神经系统、消化系统，同时有多种抗体阳性，免疫紊乱可能是本病共同发病基础，自身免疫损伤贯穿整个病史，表现为几个器官阶段性受损。该病例在对甲状腺疾病及桥本脑病的发病机制探索中有一定启示作用。

甲亢合并巨幼细胞贫血少见，桥本脑病合并巨幼细胞贫血更为少见，因此该病例在确诊桥本脑病的过程中，还需要除外巨幼细胞贫血所致的精神神经症状。

（汤绍芳）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
    作者：邱明才
    参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
    页码：261-266
    出版：人民卫生出版社