患者男性，56岁，汉族，职员。

一、主诉

左侧胸肋部、腰部及右下肢疼痛1年。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者为中年男性，病史较长，以左侧胸肋部，腰部及右下肢疼痛为主诉。肋骨为非承重骨，其发生疼痛时，首先考虑是否存在着骨软化。骨软化患者亦可出现腰部及下肢的疼痛，但此患者在腰痛的同时仅单侧下肢疼痛，在考虑骨软化的同时应注意是否同时存在着腰椎间盘疾病。因此问诊目的除主要是围绕患者有无影响钙、磷和维生素D吸收的消化系统疾病，有无影响维生素D羟化的肝肾疾病，或是有无应用损伤肝脏或是肾脏的药物，有无家族史外，亦需要询问患者是否有腰肌劳损，腰部外伤及单侧肢体疼痛的性质，部位及有无放射痛等。一些风湿性疾病如强直性脊柱炎亦可引起腰骶部疼痛。

（二）问诊的主要内容及目的

1．疼痛的诱因、程度、持续时间和缓解因素，与活动的关系如何

骨软化早期症状不明显，疼痛为间歇性，随着病程进展，疼痛性质发展至持续性。腰椎间盘疾病引起的下肢疼痛多为单侧，且疼痛仅分布于坐骨神经分布区域的肌肉等软组织而非骨痛。强直性脊柱炎多发生于青少年男性，临床上主要表现为骶髂关节炎、脊柱和外周关节炎，部分患者可伴有不同程度的眼、肺、心血管、肾、神经系统等脏器损害。

2．是否伴有乏力，双下肢瘫痪等症状

骨软化患者由于钙、磷的缺乏导致肌力下降，早期表现为双下肢乏力，严重时双下肢不能直立行走，甚至卧床。

3．入院前进行过哪些检查和治疗

一些相关的实验室检查如血钙、磷，血ALP、PTH、维生素D及尿酸化功能，肝功能等检查可对疾病的诊断提供一些线索。

4．既往病史，有无特殊药物，毒物接触史

要明确有无影响钙磷吸收，肝脏和肾脏维生素代谢的疾病，有无影响两者的药物或是毒素接触史。

5．有无家族史

维生素D依赖性佝偻病、低血磷性抗D佝偻病具有家族史。

（三）问诊结果及思维提示

问诊结果：患者为职员，既往体健，否认肝炎、结核等传染病史；否认食物及药物过敏史；否认重金属毒物、棉籽油接触史，无特殊药物应用史。家族中无类似病史。患者1年前无明显诱因逐渐出现左侧胸部疼痛，伴有腰部疼痛，后逐渐出现右下肢疼痛，伴行走障碍，活动后加重，休息后可缓解，无晨僵，无发热，无畏寒、怕热、乏力、多汗、易激动、心悸、食欲异常、腹痛、烦渴、多尿、毛发脱落，服用尼美舒利片后疼痛可稍微缓解。6个月前出现平卧位翻身困难，深呼吸时胸肋部疼痛加重，在外院住院行针灸理疗，症状未见缓解。1个月前查腰椎MRI提示胸11/12椎体压缩性骨折，腰2～腰4椎体前上角，骶1/2椎体相邻缘异常高信号，骨软骨炎，腰椎及双骶髂关节退行性变，骨密度示全身骨密度显著减低。于我院门诊查血Ca 2.29mmol/L，P 0.56mmol/L，K 3.4mmol/L，ALP 313U/L，PTH 8.7pmol/L。自发病以来，神志清，无恶心、烦渴、纳差、乏力，大、小便正常，体重近1年内减轻5kg，身高无变化。

思维提示

患者左侧胸肋部，腰部及右下肢疼痛1年，具有低血磷，因此低血磷骨软化症诊断成立。患者同时具有ALP和PTH的升高，因此继发性甲状旁腺功能亢进症诊断成立。中年起病，无家族史，因此一些遗传性或先天性疾病如胱氨酸病、肝豆状核变性、眼脑肾综合征、酪氨酸血症等疾病可排除，而考虑为后天获得所致。患者无重金属如镉、铝、汞及甲苯接触史及酗酒史；无慢性肾脏病如慢性肾盂肾炎、慢性尿酸性肾病病史；无过期四环素、氨基糖苷类抗生素、马兜铃酸、造影剂、硫唑嘌呤、雷尼替丁、抗癫痫药丙戊酸接触史；故上述因素所致的范科尼综合征均可排除。患者无胃肠道疾病病史，故可排除由于磷吸收或是维生素D吸收障碍所致的低血磷。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

考虑为低磷骨软化，如有腰椎间盘疾病所致的腰背部疼痛也与该病有关。因此，我们对患者进行了系统、全面的检查，重点看有无脊柱运动受限、直腿抬高试验，有无小腿外侧放射性疼痛。

（二）体格检查结果及思维提示

体格检查：T 36.5℃，P 90次/分，R 18次/分；BP 160/100mmHg。神清语利，查体合作，皮肤黏膜无出血点、皮疹、紫纹、溃疡、色素沉着。眼睑无水肿，结膜轻度充血，眼球活动自如，牙列整齐，未见龋齿及缺齿。颈软，甲状腺未及肿大。胸廓无畸形，双侧肋骨压痛。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。HR 90次/分，心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝、脾肋下未触及，移动性浊音阴性。脊柱四肢无畸形，四肢肌力4级。翻身、坐起困难。双下肢指凹性水肿。脊柱压痛，脊柱活动无受限。直腿抬高试验阴性。“4”字试验阴性。生理反射存在，病理反射未引出。

思维提示

体格检查，问诊结果和临床化验结果，可以初步考虑为肾小管疾病。因为肾小管对磷的重吸收至关重要。当肾小管受损时，血磷自然会下降。修复肾小管的功能是治疗该病的关键所在。为明确病因还有赖于进一步的实验室检查和影像学检查，为疾病的诊治提供依据。

四、实验室和影像学检查结果

（一）初步检查内容及目的

1．血、24小时尿钙、磷，ALP，PTH 明确低血磷的程度，有无继发性甲状旁腺功能亢进症。

2．血气，尿酸化功能 明确患者是否存在肾小管酸中毒。24小时尿蛋白电泳及蛋白定量。OGTT+尿糖明确是否存在肾性糖尿。24小时尿氨基酸明确是否存在氨基酸尿。肾小管磷重吸收率（TRP）明确是否存在肾小管磷重吸收功能障碍。

3．25（OH）D3和1，25（OH）2D3 明确是否存在维生素D代谢障碍。

4．风湿免疫全项，明确是否存在自身免疫性疾病；血及尿免疫电泳，明确是否存在着多发性骨髓瘤或轻链肾病；双眼裂隙灯检查明确有无肝豆状核变性可能。

5．骨X线片和骨密度 明确骨损伤程度，并作为观察疗效的指标之一。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：

1．血常规正常。尿常规：pH 5.5，SG 1.025，Glu（－），Pro（－）。

2．肝功能 TP 68g/L，ALB 39g/L，ALT 16U/L，AST 25U/L，GGT 15.7U/L，TBIL 15.7μmol/L，DBIL 4.8μmol/L。肾功能：BUN 4.9mmol/L，Cr 64μmol/L，UA 260mmol/L。血Na 138mmol/L，K 3.8mmol/L，Cl 105mmol/L。

3．骨代谢相关指标 血Ca 2.29mmol/L，P 0.56mmol/L（0.8～1.45）；ALP 313U/L（80～145），24小时尿Ca 150.3m（g150～300），P 648mg。PTH 5.8pmol/L（1.1～7.3）。2（5OH）D341.（347.7～144）nmol/L，1，25-（OH）2D3 57.4（39～193）pmol/L。

4．血气分析 pH 7.427，PaCO43.8mmHg，PaO88.3mmHg，BE 3.9mmol/L，HCO-28.9mmol/L。

2 2 3尿酸化功能：pH 6.4，重碳酸盐0.1mmol/L（0～12.44），可滴定酸14.2mmol/L（9.57～150），铵离子25.9mmol/L（25.84～200）。

5．口服葡萄糖耐量试验+胰岛素释放+尿糖测定结果 Glu（mmol/L）：0′5.7，30′9.2，60′9.7，120′10.3，180′6.5；Ins（mU/L）：0′12.98，30′48.91，60′67.32，120′114.94，180′54.1；UGlu：0′（－），30′（－），60′（+++），120′（++++），180′（+++）。

6．24小时尿氨基酸 丝氨酸78.08mg（25～75），甘氨酸386.35mg（70～200），胱氨酸65.01mg（10～20），缬氨酸10.1mg（＜10），苯丙氨酸136.90mg（10～30），赖氨酸83.95mg（10～50），余天冬氨酸、苏氨酸、谷氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸及牛磺酸均在正常范围之内。

7．24小时尿 Glu 2.88g（＜0.25g），Pro 257.4（＜150mg），mAlb 141.2（＜30mg），Na 149.4mmol，K 35.1mmol。

8．风湿抗体+免疫全项 ANA 1∶100 核仁型，余均在正常范围之内。ESR 19mm/h。肿瘤全项：AFP 3.1ng/ml，铁蛋白（Fer）137.02ng/ml，癌胚抗原（CEA）5.56ng/ml，CA19-9 7.23U/ml，儿茶酚胺（CA）242 2.81U/ml，前列腺特异抗原（PSA）1.44ng/ml，各值均在正常范围之内。骨髓细胞学检查：成熟浆细胞0.5%。

9．骨密度 L～L 0.722g/cm2，T值-3.35；股骨颈0.578g/cm2，T值-3.65。全身骨骼平片：头

24颅骨质密度正常；双手各骨骨质密度减低，关节间隙清晰；腰椎各骨骨质密度减低，椎小关节间模糊；骨盆诸骨骨质密度减低，双侧骶髂关节间隙变窄，关节面毛糙；双足诸骨骨质密度减低，跗跖关节，跗间关节间隙变窄，模糊。

10．肌活检 肌肉横纹存在，未见明显炎症；免疫荧光：IgA（+）、IgG（++）、IgM（－）、C3（+）（文末彩图46-1）、C1q（－）、FRA（±），沿肌束膜沉积。

11．肾病理 肾穿刺组织可见17个肾小球，1个缺血性硬化，1个缺血性皱缩，其余肾小球系膜细胞及基质轻度局灶节段性增生，毛细血管襻饱满，基膜弥漫空泡变性。肾小管上皮细胞空泡颗粒变性，小灶状萎缩（文末彩图46-2）。肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。小动脉管壁增厚，管腔狭窄，可见玻璃样变。免疫荧光：IgG（+）、FRA（+），沿肾小球沉积，IgA、IgM、C3、C1q阴性。结合临床，符合：肾脏轻微病变。

思维提示

①患者主因左侧胸肋部，腰部及右下肢疼痛1年入院，双侧肋骨压痛，四肢肌力4级。正常血钙、低血磷、低尿钙、高尿磷（当血磷＜6.5mmol/L，尿磷应显著减低）、骨密度减少，低磷骨软化诊断明确。患者血气及尿酸化功能正常，可排除肾小管酸中毒引起的低血磷。患者中年起病，疼痛未累及骶髂关节，虽X线片示双侧骶髂关节间隙变窄，关节面毛糙，但无强直性脊柱炎的阳性体征，HLA-B27为阴性，强直性脊柱炎可排除。患者虽有脊柱压痛，但脊柱活动无受限，直腿抬高试验阴性，腰椎间盘疾病可排除。患者同时具有少量的氨基酸尿，考虑为不典型范科尼综合征。②ANA 1∶100，肌肉活检示IgA（+）、IgG（++）、C3（+）、FRA（±），沿肌束膜沉积。肾活检示肾小管上皮细胞空泡颗粒变性，小灶状萎缩。肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。IgG（+）、FRA（+），沿肾小球沉积。这些结果提示可能存在着肾脏的自身免疫性损伤。既包括体液免疫，也包括细胞免疫；既有肾小球的损害，也有肾小管的病变。

五、治疗方案及理由

1．治疗方案

骨化三醇1μg 1天3次，碳酸钙D3片0.6 1天1次，维生素D 7.5mg肌肉注射，每周1次，泼尼松5mg 1天3次治疗。

2．理由

补充钙剂及大剂量活性维生素D只是对症治疗，并不能从根本上解决问题。因此在此基础上，给予泼尼松免疫抑制治疗，阻断自身免疫因素对肾小管的进一步损害，以期能达到根治此疾病的可能。

六、治疗效果及思维提示

治疗效果：治疗1个月后患者肋骨疼痛及双下肢疼痛消失，翻身及坐起较前改善，可缓慢行走。治疗3个月后患者腰部的疼痛进一步改善，患者的翻身、坐起较正常人稍慢，行走恢复正常。同期的实验室检查结果如下，血Ca 2.46mmol/L，P 1.08mmol/L，ALP 259U/L（40～150），PTH 2.1pmol/L（1.1～7.3），24小时尿Ca 1112mg，P 1179mg。25（OH）D325.3（47.7～144）nmol/L，1，25-（OH）2D3 48.84（39～193）pmol/L。24小时尿蛋白82.5mg。骨密度：L2～L4 1.004g/cm2，T值-1.6；股骨颈0.678g/cm2，T值-2.4。ANA阴性。

思维提示

多少年来，我们都是跟在洋人的后面用补充中性磷溶液的方法治疗该病，效果极差。即使如此，我们很少反思这种治疗究竟可以给患者带来多少治疗效果。这种对症治疗只能改善症状，并不能达到根治的目的。因此我们要积极地寻找病因，针对病因治疗，才能起到事半功倍的作用，尤其对成年起病的范科尼综合征患者。这些化验结果说明，我们的治疗有效，但尿钙却持续升高，这会使患者在骨痛症状缓解的同时，又会出现肾结石的可能。为了预防肾结石形成，我们必须有效地减少尿钙的排出，增加肾脏对尿钙的重吸收是摆在医生面前必须回答的问题。同时还要定期监测血钙、磷和尿钙、磷，以便调节药物剂量。

七、对本病例的思考

范科尼综合征是多种病因所致的以近端肾小管功能障碍为特征的一组疾病，由瑞士Fanconi在1931年首先报道。临床表现为磷酸盐尿、肾性糖尿、肾性多氨基酸尿、肾小管性蛋白尿及低血磷等，临床上并不少见。本病例的特点是：①男性，56岁。②左侧胸部，腰部及右下肢疼痛1年。③正常血钙、低尿钙，低血磷、相对于低血磷的高尿磷，ALP升高，PTH正常。④肾性蛋白尿和氨基酸尿。⑤肾脏活检提示“肾脏轻微病变”。⑥ANA 1∶100，核仁型，肌肉免疫荧光：IgA（+）、IgG（++）、C3（+）、FRA（±），沿肌束膜沉积。⑦肿瘤全项阴性。骨髓细胞学检查未见原始及幼稚浆细胞。综合分析上述特点，可诊断骨软化；范科尼综合征。然而范科尼综合征必须明确病因，病因治疗才能达到根治的目的。患者中年起病，无家族史，故遗传性疾病及先天性疾病所致的范科尼综合征可排除，考虑为后天获得性因素所致。患者无酗酒史，无特殊药物、重金属接触史，肿瘤全项为阴性，骨髓细胞学未见原始浆细胞及幼稚浆细胞，故因重金属中毒、酗酒、药物损伤、肿瘤及多发性骨髓瘤、浆细胞病所致的范科尼综合征可排除。该患者的血ANA 1∶100，而男性患者ANA阳性者少见，因此提示我们后天的免疫因素可能为疾病的起因。因此，我们所做的三角肌活检和肾活检的结果提示，肾小管存在着自身免疫性损伤。因此在补充大剂量活性维生素D及钙剂的基础上，给予泼尼松免疫抑制治疗，阻断自身免疫因素对肾小管的进一步损害。经治疗，患者症状明显改善，血磷升高至正常，骨密度增加，同时，尿蛋白亦恢复到正常水平，ANA转阴，提示肾小管的自身免疫损伤亦可能有一定程度的恢复。患者的1，25-（OH）2D3水平较治疗前低，可能与大剂量活性维生素D抑制自身的1α-羟化酶有关。该结果是停用1周活性维生素D测定，1α-羟化酶活性是否被抑制尚需进一步研究。该患者治疗的亮点是针对病因治疗，范科尼综合征是一种综合征，对症治疗只能改善症状，长期治疗会有肾结石的担忧，而只有针对病因治疗才能达到根治的目的。此患者应用泼尼松行免疫抑制治疗，但治疗的周期及长期疗效还需在临床上进一步探索，而自身免疫性因素所致的肾小管损伤的治疗亦需要大规模的临床研究证实。

（王保平）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
    作者：邱明才
    参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
    页码：276-281
    出版：人民卫生出版社