患者女性，35岁，于2010年12月4日入院。

一、主诉

泌乳、闭经7年，双下肢畸形2年，骨痛6个月。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者中年女性，以泌乳、闭经为首发症状，首先考虑为催乳素瘤。患者之后出现双下肢畸形、骨痛，提醒我们注意有无多发性内分泌瘤病可能。问诊过程围绕患者有无头痛、头晕；有无视力减退、视野缺损等垂体瘤压迫周围组织的症状。并询问患者有无同时合并其他的垂体激素肿瘤如生长激素瘤等可能。并排除患者有无服用其他特殊药物引起的催乳素增多。患者骨痛及双下肢畸形，考虑为甲状旁腺疾病所致，询问患者有无纳差、恶心、血尿、腹部绞痛等高血钙引起的其他系统的症状。并询问患者有无胰腺内分泌肿瘤如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰血管活性肠肽瘤（VIP瘤）、胰高糖素瘤可能。

（二）问诊的主要内容及目的

1．患者有无头痛、复视、上睑下垂；有无视力下降、视野缺损改变

早期2/3患者有头痛、主要位于眼眶后、前额部及双侧太阳穴附近，程度轻、间歇性发作。肿瘤向第三脑室生长阻塞室间孔引起颅内压升高而引起弥漫性头痛。肿瘤内出血时可引起急性剧烈疼痛。垂体瘤如压迫或侵入海绵窦，可引起动眼神经、滑车神经、展神经和三叉神经第一支障碍，而出现相应的复视、上睑下垂症状。视交叉受累时可出现视力下降、视野缺损。

2．在患者泌乳、闭经同时，有无面容粗陋、手足粗厚

有些催乳素瘤常合并生长激素瘤，在已知患者溢乳、闭经基础上，要询问患者有无面容的改变，鞋码、手套的增大。

3．有无垂体-肾上腺轴、垂体-甲状腺轴、垂体-性腺轴功能低下；有无多饮、多尿

垂体腺瘤是引起垂体功能减退最常见的病因。各种垂体腺瘤均可通过压迫正常的垂体组织而致垂体功能减退。要询问患者有无纳差、恶心、呕吐、腹泻、乏力、怕冷、嗜睡、反应迟钝等临床表现。垂体柄受压迫时可引起多饮、多尿等尿崩症的临床表现。

4．有无骨痛、骨折、意识障碍、腹痛、肾绞痛、血尿；有无饥饿、手抖、心悸；有无反复胃部不适等胰腺内分泌肿瘤的临床表现

询问患者有无甲状旁腺功能亢进症的临床表现如骨痛、骨折、意识障碍、腹痛、肾绞痛和血尿等。有无乏力、手抖、心悸、意识模糊等高胰岛素血症的临床表现。有无反复溃疡、腹泻等胃泌素瘤临床表现。有无多坏死性游走性皮疹、舌炎、口炎等高血糖等胰高糖素瘤临床表现。有无面色潮红、水样腹泻、腹痛等VIP瘤的临床表现。

5．既往的用药史有无特殊

有些药物可引起高催乳素血症，包括多巴胺受体拮抗药（多潘立酮、甲氧氯普胺）、含雌激素的口服避孕药、某些抗高血压药、阿片制剂及H2受体拮抗药（如西咪替丁）等。

6．有无家族史

多发性内分泌瘤病有明显的家族遗传倾向。

（三）问诊结果及思维提示

问诊结果：既往史：乙型肝炎病史10年，口服恩替卡韦治疗，15天前复查肝功能正常。2个月前发现糖尿病，口服格列喹酮（糖适平）30mg，1天3次治疗，血糖未监测。家族中无垂体瘤，甲状旁腺瘤及类癌等病史。患者于入院前7年出现月经量减少至闭经，伴溢乳。无头痛、头晕；无视野缺损及复视；无多饮、多尿。入院前2年就诊于外院，PRL＞200ng/ml。垂体MRI示“垂体微腺瘤”，诊断为“催乳素瘤”，给予溴隐亭2.5mg，1天1次治疗，用药3个月后月经恢复，溢乳消失。患者于入院前2年发现双下肢逐渐弯曲呈“0”形，未重视。入院前6个月出现左胫骨内侧疼痛，负重后加重。曾发作一次腹绞痛，肉眼血尿，于当地医院诊断为“输尿管结石”，体外碎石治疗后改善。入院前2天出现右肩部疼痛，就诊于我院门诊，Ca 3.12mmol/L，P 0.59mmol/L，ALP 125U/L，PTH 227 pmol/L，为进一步诊治收入我科。自发病以来，精神、食欲正常。无性格改变、心悸、口干、多饮。体重下降15kg，身高无改变。

思维提示

患者中年女性，病史较长。首先出现催乳素瘤，给予溴隐亭后可改善症状。后期出现骨痛、骨畸形和输尿管结石，院外实验室检查提示高血钙、低血磷、高PTH和ALP，首先考虑为原发性甲状旁腺功能亢进症。结合以往的催乳素瘤病史，考虑患者存在着多发性内分泌瘤病1型。目前无胰岛素瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤、VIP瘤等有功能的胰腺内分泌腺瘤的临床表现，需行进一步检查明确。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

通过问诊考虑高度怀疑患者存在多发性内分泌瘤病1型，因此查体时重点检查患者接触性泌乳、骨畸形、骨骼压痛、输尿管结石等表现同时，应注意患者是否存在甲状旁腺局部结节。还应注意患者低血压、胃溃疡、皮疹、舌炎、口角炎等胰腺内分泌肿瘤的体征。

（二）体格检查结果及思维提示

体格检查结果：体温36.5℃，脉搏70次/分，呼吸18次/分，血压110/70mmHg。全身皮肤黏膜未见黄染，皮疹及色素沉着。全身浅表淋巴结未触及肿大。视力、视野正常。牙齿排列不规则，无缺齿。颈软，甲状腺左侧饱满。胸廓对称，肋骨压痛。双乳无触摸性溢乳。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。HR 70次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，反跳痛，肝、脾肋下未触及，输尿管点无压痛。双下肢呈膝内翻畸形。生理反射存在，病理反射未引出。

思维提示

患者甲状腺左侧饱满，结合患者的病史，进一步支持甲状旁腺功能亢进症。患者同时存在着肋骨压痛，双下肢畸形，提示患者可能同时存在着骨软化症。目前无胰腺内分泌肿瘤的体征。需行进一步的实验室检查明确。

四、实验室和影像学检查结果

（一）初步检查内容及目的

1．血常规，肝肾功能

患者有乙型肝炎病史，明确现在的肝功能状态。患者长期高血钙，肾功能检查明确有无受损。

2．血，尿电解质，血ALP和PTH

明确患者的高钙程度，是否存在着高钙危象；血磷水平如何；有无同时合并高氯血症；是否具有高尿钙，高尿磷，当患者同时合并骨软化时，尿钙可正常或是降低。通过ALP明确患者的骨转化程度。明确患者是否存在着高血钙、低血磷，高尿钙、高尿磷，ALP和PTH升高。

3．25（OH）D3和1，25（OH）2D3
明确是否存在着维生素D代谢障碍。

4．血糖，血胰岛素，血胰高糖素，血胃泌素，24小时尿VMA，血降钙素及血、尿皮质醇，甲状腺功能，性腺全项等检查

明确患者是否同时合并多发性内分泌瘤病。

5．骨密度和全身骨骼X线检查

明确骨骼病变的部位及程度，有无病理性骨折等。

6．甲状旁腺B超，CT及ECT

对甲状旁腺病变进行定位和定性诊断，明确是腺瘤还是增生及受累及的甲状旁腺的数量及有无存在着异位的甲状旁腺可能。

7．腹部B超

明确有无泌尿系系统的结石或是钙盐沉积，有无同时合并胰腺炎及胰腺占位等。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：

1．血常规 WBC 3.87×109/L，N 63.1%，L 30.7%，RBC 4.08×1012/L，HGB 121g/L，PLT 128×109/L。

2．肝功能：TP 76g/L，ALB 45g/L，ALT 18U/L，AST 20U/L，GGT 30U/L，ALP 1255U/L，TBIL 9.9μmol/L。肾功能：BUN 3.6mmol/L，Cr 52μmol/L，UA 253mmol/L。

3．骨代谢相关指标：Ca 3.12mmol/L，P 0.59mmol/L，Cl 111mmol/L，Mg 0.71mmol/L。24小时尿Ca 770.56mg，P 498.2mg。PTH 227pmol/L（1.1～7.3）。

4．血气分析：pH 7.361，BE-6mmol/L，HCO319.3mmol/L。尿酸化功能：pH 6.7mmol/L，HCO3-

8.4mmol/L（0～12.44），TA 2.9mmol/L（9.57～150），NH4+15.9mmol/L（25.84～200）。CT 44.87pg/ml（＜100）。25（OH）D360.5（47.7～144）nmol/L，1，25（OH）2D3252.69（39～193）。

5．口服葡萄糖耐量试验+胰岛素释放：Glu（mmol/L）：0分钟8.03，30分钟12.05，60分钟13.97，120分钟14.57，180分钟12.52；Ins（mU/L）：0分钟22.89，30分钟81.03，60分钟85.81，120分钟90.13，180分钟90.01。

6．风湿抗体+免疫全项：未见异常。ESR 29mm/h。

7．性激素：FSH 2.85U/L（2.5～10.2），LH 3.85U/L（1.9～12.5），PRL 12.95ng/ml（2.8～29.2）。肾上腺皮质功能：血ACTH 24.5ng/L（0～46），Cor 26μg/dl（5～25），24小时尿Cor 173μg（30～110）。甲状腺功能：FT35.19pmol/L（3.5～6.5），FT411.97pmol/L（11.5～23.5），TSH 3.35mU/L（0.3～5.0）。胰高糖素68.1pg/ml。胃泌素98.46pg/ml（＜150）。血淀粉酶（AMY）：70U/L，脂肪酶124U/L，尿AMY 110。24小时尿VMA 100.0μmol、115.2μmol。

8．腹部B超：肝实质颗粒增粗（考虑肝弥漫性病变），脾大，脾近下缘左肾内侧低回声实性肿物（4.6cm×4.2cm），胆，胰头、体未见明显异常。腹部CT平扫：①脾门区软组织密度肿块（直径4.3cm）；②腹腔内腹膜后多发结节。③脾大。④胸10，腰1、2、3椎体双侧髂骨及部分肋骨多发低密度影。腹部强化CT：①脾门区软组织密度肿块（直径4.3cm）。②腹腔内腹膜后多发结节。③左侧肾上腺饱满。④脾大。⑤胸10，腰1、2、3椎体，双侧髂骨及部分肋骨多发低密度影。

9．骨密度：骨密度：L2～L40.751g/cm2，Z值-3.7；股骨颈BMD 0.649g/cm2，Z值-2.2；全身0.721g/cm2，Z值-5.2。全身X线片：头颅骨骨皮质变薄，内外板边缘毛糙，边界不清，双侧颞骨骨质菲薄，颅骨内似可见多发斑片减低区，边界模糊，所示下颌骨皮质变薄，皮髓界限不清，牙硬板消失，下颌骨，体及左侧升支内可见多发类圆形密度减低区，边界欠清。右侧下颌骨，体可见局部皮质凹陷。双手骨质密度减低，双手多处指骨及爪粗隆骨皮质边缘毛糙，右手第5掌骨远端可见类圆形低密度影，左手第5掌骨，右手第2、5掌骨远端，双手拇指近侧指骨远端，可见结节样高密度影，考虑为骨岛影。骨盆各骨骨质密度减低，双侧骶髂关节间隙模糊。双侧胫腓骨骨质密度减低，密度欠均匀，双侧膝内翻畸形，关节间隙清晰。

10．甲状旁腺B超：甲状腺右叶上极背侧实性肿物伴钙化点（考虑为甲状旁腺肿物，2.8cm×1.0cm），甲状腺左叶下极背侧沿气管旁沟走行实性肿物（考虑为甲状旁腺肿物4.0cm×1.7cm）。颈部CT平扫：①甲状腺左侧叶下方气管左侧旁沟肿块影，建议CT强化检查。②所示多发骨质破坏，双侧肋骨多发骨质破坏并软组织密度结节影，考虑为棕色瘤形成。甲状旁腺强化CT：①甲状腺左侧叶下方气管左侧旁沟肿块影，结合临床及实验室检查，考虑甲状旁腺腺瘤可能性大。②所示多发骨质破坏，双侧肋骨多发骨质破坏并软组织密度结节影，考虑为棕色瘤形成。甲状旁腺ECT：印象：甲状腺左叶下极下方异常示踪剂浓集区，结合临床考虑为左下甲状旁腺高功能病变。

思维提示

患者高血钙、低血磷、高PTH和ALP，骨密度减低，多处骨骼病变，甲状旁腺影像学检查结果提示左下甲状旁腺高功能病变，结合患者的症状和体征，原发性甲状旁腺功能亢进（腺瘤）诊断成立。患者无胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤的临床表现，实验室检查亦未发现高胰岛素，胃泌素水平，故上述的胰腺内分泌腺瘤可排除。患者有糖尿病，但无多形性坏死性皮疹、口炎、舌炎等临床表现，且胰高糖素在正常范围内，故胰高糖素瘤可排除。患者腹部影像学检查提示脾门区软组织影，体积大，且伴有腹膜后多发结节，需明确性质。患者无高血压、满月脸、多血质外貌，血尿皮质醇及24小时尿VMA均在正常范围之内，虽然左侧肾上腺饱满，不考虑存在着肾上腺病变。

五、治疗方案及理由

1．治疗方案

溴隐亭2.5mg 1天1次治疗催乳素瘤。患者先后行甲状旁腺手术及腹腔肿物切除术。甲状旁腺手术证实与甲状腺左叶腺体后下方及右上甲状腺后上方各见一2cm×1cm和1.2cm×0.6cm肿物。术后病理为甲状旁腺腺瘤样增生结节。腹腔肿物切除术证实脾门区软组织位于胰体尾交界部位，自胰腺向下方外生生长。术后病理证实为胰腺高分化内分泌肿瘤，但不能确定其功能（CgA，Syn，生长抑素阳性，Ki-67约4%，CK7及胰岛素为阴性）。术后给予患者骨化三醇0.5μg，1天2次和碳酸钙D3片0.6，1天2次治疗。

2.理由

垂体PRL腺瘤的治疗目标是使PRL恢复正常、使肿瘤体积减小和缓解性功能低下症状，恢复生育功能的目的很难达到。治疗方式主要包括使用多巴胺激动剂的药物治疗和手术治疗，极少数药物和手术治疗无效者才需要放射治疗。药物是垂体PRL腺瘤的首选治疗。该患者以往的病史证实有效，故继续行此治疗方案。患者甲状旁腺功能亢进症诊断明确，具有输尿管结石和严重的骨骼受损，故应行手术治疗。患者胰腺内分泌肿瘤体积巨大，且具有腹膜后淋巴结的肿大，应行手术治疗，术后证实为胰腺高分化内分泌肿瘤，应定期随访。

思维提示

女性催乳素瘤多为微腺瘤，治疗以内科药物治疗为主。对甲状旁腺腺瘤和胰腺内分泌腺瘤首先选择外科手术治疗。甲状旁腺腺瘤切除术后应给予钙剂和活性维生素D修复受损骨骼和治疗同时存在的骨软化。

六、治疗效果及思维提示

患者无泌乳、闭经等临床表现。骨痛较前明显缓解，双下肢畸形较前改善，未再发作输尿管结石。术后1年随访，患者血钙在正常范围内。腹腔CT未提示腹膜后淋巴结进一步增大。

七、对本病例的思考

多发性内分泌瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）是一种外显率较高的常染色体显性遗传性疾病，有明显的家族遗传倾向，其特征是患者的多个内分泌腺同时或相继发生肿瘤和（或）增生，从而产生的一组临床症状。按照受累内分泌腺体的不同，将MEN分为1型和2型。

多发性内分泌瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）是一种以新生物为特征的常染色体显性遗传性疾病。患者可以有一种或多种组织受累，并且可能伴发其他罕见的新生物，如肾上腺皮质肿瘤、脂肪瘤和类癌。

MEN1发病率极低，生化试验确诊者为0.01/1000～0.175/1000，尸检统计发病率约为0.25%。自然发病年龄为30～50岁，无明显性别差别。累及的内分泌腺体包括甲状旁腺（占患者的90%～97%）、胰岛细胞（以D细胞常见，其次为B细胞，A细胞较少见）和十二指肠（占30%～80%），以及腺垂体（占15%～30%）。其中甲状旁腺腺瘤可出现功能亢进，而胰岛细胞瘤和垂体瘤可为内分泌功能性和非内分泌功能性。此外，除外内分泌腺体病变外，亦可出现支气管和十二指肠类癌，皮下和内脏脂肪瘤。目前认为，虽然MEN1患者中也有肾上腺病变（腺瘤或增生）或甲状腺病变，但绝大多数病变与上述基本病变无遗传上的关联，故不属于MEN1的基本病变。

甲状旁腺功能亢进在MEN综合征中发病率很高，是20%～30%MEN1家族成员唯一出现的病变和20%～30%MEN1最先出现的病变。80%病例有多个甲状旁腺腺体受累，常为增生、结节，亦可为腺瘤。其临床表现和体征与散发性甲旁亢相同。一旦诊断确立，必须尽早手术切除。

胰腺神经内分泌肿瘤一直被认为发病率低，仅为胰腺外分泌腺起源肿瘤的1.4%，而且预后好于胰腺癌，但是近年来尸检的结果证实胰腺神经内分泌肿瘤的发病率为胰腺癌的10%。根据有无功能将胰腺神经内分泌肿瘤分为两类：①功能性神经内分泌肿瘤；②无功能性神经内分泌肿瘤。前者因产生某种激素而具有相应临床症候群，按照激素分泌的类型可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤等，而“无功能性”肿瘤可能并非不产生神经内分泌物质，只是无特殊临床症状而已，只有在肿瘤生长出现压迫症状时才会被发现。WHO将胰腺神经内分泌肿瘤分成3类：分化好的神经内分泌肿瘤；分化好的神经内分泌癌和分化差的神经内分泌癌。手术切除是局限的胰腺神经内分泌肿瘤唯一根治性的手段。单纯肿瘤摘除术多用于单发性较小的肿瘤。远侧胰切除术多用于胰腺尾部的较大肿瘤或多发肿瘤。胰腺次全切除术用于肿瘤定位困难，不得已而在病变可疑部位采用盲目切除。胰十二指肠切除用于胰头的巨大肿瘤或恶性胰岛细胞瘤。恶性病变，已发生局部浸润和远处转移并不是手术禁忌证，应尽可能切除胰腺原发肿瘤。对于能手术切除的患者5年生存率可以达到80%～100%。对于存在肝转移的神经内分泌肿瘤，手术可以减轻瘤负荷、延长生存。胰腺神经内分泌肿瘤标准的内科治疗是生长抑素类似物和α-干扰素。生长抑素类似物不仅能够减轻症状，还具有抗肿瘤活性，同时也能改善生活质量。胰腺神经内分泌肿瘤一旦病情进展，具有很高的恶性侵袭行为。化疗对于分化好的神经内分泌肿瘤有效率低，仅有10%左右，而对于分化差的神经内分泌肿瘤有较高的治疗效果。

（朱 梅）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
    作者：邱明才
    参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
    页码：471-476
    出版：人民卫生出版社