患者女性，34岁，于2006年1月20日入院。

一、主诉
  心悸、乏力5年，恶心、食欲减退3个月，低热、咳嗽1周。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者青年女性，病史较长，出现心悸、乏力、多汗等症状，按照内分泌常见疾病优先考虑的原则，应将甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）放在首位。甲亢最常见的原因即是Graves病（Graves’ disease），同时由于Graves病是一种自身免疫性疾病，往往合并肝损害、白细胞减少及剥脱性皮炎等。故问诊的主要目的是围绕甲亢诱因、主要临床症状特点、其他脏器的损害、诊治经过等，并且需要除外其他肝病所造成的肝功能异常，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病及药物性肝损害等。此外，由于患者出现低热，更应着重患者发热的特点及伴随症状，明确患者发热的病因。一般来说，甲亢患者往往存在白细胞减少，发热最可能的原因为感染，以呼吸道感染最为多见。

（二）问诊主要内容及目的

1．患者发病前是否有精神创伤或劳累等诱因

甲亢患者发病前可有诱因，常常由于精神刺激，以中年女性多见。但很多患者往往找不到诱因。

2．患者的主要临床症状有哪些，其特点如何

青年患者甲亢症状往往比较明显，以高代谢症状和心血管系统症状最为明显。怕热、多汗、心悸、消瘦、易怒和多食等都是年轻患者最为常见的症状。

3．患者接受过何种检查，接受的主要治疗是什么，效果如何

患者病史较长，应已经接受较多相应的检查，对于诊断价值很大，如甲状腺功能及甲状腺抗体等。甲亢的治疗主要有三种，内科以口服药为主，其不良反应就是肝损害和白细胞较少，予以注意。

4．询问患者消化系统症状，是否有腹泻或腹痛的症状，既往是否有肝病病史，是否长期酗酒，是否做过相应的检查

肝功能异常是甲亢最为常见的系统损害，严重时可出现肝坏死。考虑甲亢肝损害时需首先除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病及药物性肝损害等疾患。

5．发热的特点及伴随症状，有无呼吸系统检查

感染是甲亢白细胞减少最为严重的并发症，若不及时救治，后果极其危险。最为容易出现的即是呼吸系统感染，注意询问呼吸系统症状。

6．询问家族遗传史

遗传因素是甲亢发病的重要因素，其父母或兄弟姐妹甲状腺疾病发病率升高。

（三）问诊结果及思维提示

问诊结果：患者既往体健，否认肝炎、结核传染病史，否认食物、药物过敏史，否认手术、外伤史，无吸烟、饮酒不良嗜好，月经规律，生有一女，体健。生活规律，爱人体健，家庭关系和睦。母亲甲状腺炎病史。患者于入院前5年无明显诱因出现心悸、乏力、手颤、怕热、多汗等，无颈部肿大，无突眼，无眼胀、眼干，无消瘦，无多食、易饥，于外院就诊，查甲状腺功能等诊断为“甲状腺功能亢进症，Graves病”，给予“甲巯咪唑5mg，3次/天”口服治疗，8个月后症状明显缓解，因生育逐渐停药。分娩后间断服药，但极不规律。1年前，自觉颈部肿胀，无疼痛，无发热，未予重视。入院前3个月无明显诱因出现恶心，厌油腻，食欲减退，伴上腹部不适，大便3～5次/天，为黄稀便，无脓血，化验示ALT 119U/L，故停用甲巯咪唑。入院前1周，出现咳嗽、咳痰，伴发热，体温波动于37.0～37.5℃，不伴寒战，胸片示双肺纹理增多，给予抗感染治疗。入院当日于门诊复查，甲状腺功能：FT4＞30.8pmol/L，FT3＞167.7pmol/L，TSH＜0.01mU/L，肝功能示：ALT 1211U/L，AST 1030U/L，总胆红素116.2μmol/L，直接胆红素70.5μmol/L，为求进一步诊治收入我院。自发病以来，小便正常。3个月内体重减轻7.5kg。

思维提示

通过问诊可明确，患者存在甲状腺疾病家族史，发病主要表现为心悸、怕热、多汗、手颤、易怒，后出现颈部肿，结合患者化验血FT3和FT4升高，TSH降低，诊断甲状腺功能亢进症成立。患者恶心、呕吐、食欲差、厌油腻3个月，血肝酶及胆红素明显升高，可明确甲亢合并肝损害诊断。同时治疗过程中出现发热，呼吸道症状，是粒细胞减少导致感染的常见特点。故体格检查时重点注意甲状腺、皮肤巩膜、眼睛等部位，还需要注意胸腹部检查，如肺部听诊和腹部触诊。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

患者主要问题在于甲亢、肝损害及呼吸道感染，因此应对患者进行系统地、全面检查的同时，重点注意体温、脉搏、皮肤、黏膜、巩膜是否黄染、有无突眼、甲状腺肿大及有无杂音、咽部是否充血、肺部听诊、心率快慢、腹部肝脾触诊以及双下肢有无胫前黏液性水肿。

（二）体格检查结果及思维提示

体格检查结果：T 37.6℃，P 100次/分，R 18次/分，BP 135/75mmHg，W 55kg，H 166cm，BMI 19.96kg/m2。发育正常，营养中等，神志清，反应可，自动体位，查体合作。全身皮肤轻度黄染，略潮湿。全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅无畸形，巩膜黄染，双瞳孔等大等圆，光反射存在，无突眼，无眼睑水肿。咽充血。颈软，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，表面光滑，可随吞咽移动，无触痛，双侧甲状腺上极可闻及血管杂音，以左侧更明显。双侧胸廓对称，双肺呼吸音粗，偶闻少量痰鸣音。心前区无隆起，HR 100次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，不胀，肝脾肋下未及，双肾无叩击痛。四肢无畸形，双侧胫前下部轻度黏液性水肿。腱反射活跃。手颤（+）。

思维提示

体格检查结果与问诊后初步考虑相吻合，初步考虑为甲状腺功能亢进症合并黄疸和白细胞减少，导致气管炎或者肺炎。皮肤略潮湿，甲状腺肿大伴听诊杂音，心率快，下肢胫前黏液性水肿、手颤（+）及腱反射活跃均符合甲亢体征，而甲状腺杂音和胫前黏液性水肿都是Graves病的特征。皮肤巩膜黄染支持黄疸诊断，结合院外化验，肝损害明确。体温升高，咽部充血及肺部痰鸣音均提示呼吸系统感染。接下来进一步实验室和影像学检查验证初步考虑，并且明确是否存在白细胞减少，为进一步治疗做准备。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．血尿便常规

明确是否存在白细胞减少，初步判断感染的部位及病原体。

2．肝功能、电解质、血脂、肾功能

进一步明确肝损害的程度，同时了解是否存在其他脏器功能受损。

3．甲状腺功能系列

了解甲亢程度，明确甲状腺病变性质。

4．血沉、免疫全项、风湿抗体、肝炎全项及自身免疫性肝病系列

进一步寻找肝损害的病因，首先除外病毒性肝炎。

5．胸片、腹部B超

除外肺炎，了解肝脏和胆管周围的情况。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：

（1）血常规：血红蛋白121g/L，白细胞4.1×109/L，血小板246×109/L，中性粒细胞67.7%，淋巴细胞21.1%；尿常规：pH 6.0，比重1.030，葡萄糖（-），白细胞（-），蛋白质（-），酮体（-），隐血（-），胆红素（-），尿胆原弱阳性；便常规：褐色，软便，镜检阴性，便隐血阴性。

（2）肝功能：总蛋白68g/L（62～85），白蛋白40g/L（35～55），球蛋白28g/L（26～37），ALT 1045U/ L（5～40），AST 680U/L（8～40），ALP 164U/L（40～150），GGT 112U/L（7～49），总胆红素92.2μmol/L（3.4～20），直接胆红素54.5μmol/L（0.1～6.8）；肾功能：BUN 4.8mmol/L（1.7～8.3），Cr 44.0μmmol/ L（44～115）；血Ca 2.46mmol/L（2.15～2.55），P 1.40mmol/L（0.8～1.45），Na 136mmol/L（136～145），K 3.5mmol/L（3.5～5.3），Cl 103mmol/L（96～108）；总胆固醇3.50mmol/L（3.59～5.17），甘油三酯1.71mmol/L（0.57～1.71）。

（3）甲状腺功能系列：FT3＞30.8pmol/L（3.5～6.5），FT4＞167.7（11.5～23.5）pmol/L，T3＞12.32nmol/L（0.92～2.97），T4＞387nmol/L（58.1～140.6），TSH＜0.01（0.3～5.0）mU/L，rT3＞6.13nmol/L（0.43～1.15），TG-Ab 80.176%（＜30%），TM-Ab 63.859%（＜20%），TRAb阴性，TSI阴性。

（4）ESR 17mm/h；免疫全项：IgG 1070mg/dl（723～1685），IgA 151.0mg/dl（69～382），IgM 85.9mg/dl（63～277），C3 96.7mg/dl（85～193），C4 25.7mg/dl（12～36），C反应蛋白0.10mg/dl（0.00～0.80），循环免疫复合物8.80U/ml（0.00～13.10），IgE 6.5U/ml（0.0～150.0），抗核抗体阴性；风湿抗体阴性，类风湿因子33.9U/ml（0.0～30.0）；肝炎全项均为阴性；自身免疫性肝病系列为阴性。

（5）胸片：左侧肺门区类圆形致密影，不除外陈旧性病变或血管轴位投影，必要时随诊复查；腹部B超：肝实质颗粒增粗（请结合肝功能），胆脾胰双肾未见异常。

（6）肝活检：结果见文末彩图74-1。

思维提示

重要的检查结果有5项：①甲状腺功能检查T3和T4明显升高，TSH降低，符合甲状腺功能亢进症改变，同时TG-Ab和TM-Ab均阳性，不除外Graves病同时合并桥本甲状腺炎；②血常规提示白细胞水平处于低限，是患者出现呼吸道感染最主要的原因；③肝功能提示肝酶和胆红素均明显升高，肝损害可明确；④肝炎全项和自身免疫性肝病系列均为阴性；⑤血脂中总胆固醇低与甲亢相关。结合患者的病史和体格检查结果，诊断Graves病明确，支持肝功能受损，尽管白细胞水平不低，但仍考虑血液系统损害，白细胞较正常水平仍偏低，同时合并呼吸系统感染。肝损害病因目前根据化验结果可以除外病毒性肝炎和自身免疫性肝病，考虑甲亢所致肝损害，并且与应用甲巯咪唑有关。此外，应注意的是血钾于低值，此往往是甲亢损害肾小管的结果，又容易导致甲亢常见的心律失常，如心房颤动。下一步的处理是首先解决白细胞低和肝功能损害，停用抗甲状腺药物，其次改善甲亢症状。

五、治疗方案及理由

1．方案

甲泼尼龙40mg/d，静脉滴注；美托洛尔50mg，口服，2次/天；氯化钾缓释片1.0g，口服，3次/天；还原型谷胱甘肽（古拉定）1.2g/d，静脉滴注。

2．理由

Graves病是一种全身自身免疫性疾病，往往在应用抗甲状腺药物前已经出现多器官损害，常见的如甲状腺相关眼病，胫前黏液性水肿，白细胞减少和肝功能异常等。故治疗上应以免疫治疗为主，选用糖皮质激素作为此患者治疗的首选药物是理所应当的。此患者化验示TG-Ab和TM-Ab均升高，类风湿因子亦升高，均说明患者体内存在免疫异常反应，结合全身甲状腺、肝脏、血液等多器官损害，有使用糖皮质激素的证据，同时没有应用糖皮质激素的禁忌证。甲泼尼龙作为临床常用糖皮质激素，其为一种短效激素，以免疫抑制作用最强，钠水潴留作用弱，故为首选。其次，患者血钾低，同时应用糖皮质激素，补钾一方面可以防止糖皮质激素的不良反应，另一方面有利于心脏；美托洛尔可以降低交感神经兴奋性，控制心室率，改善甲亢症状。虽然肝损害为甲亢所致，应用保肝药有利于控制肝功能异常。

六、治疗效果及思维提示

治疗效果：经甲泼尼龙等药物治疗1个月后患者乏力、手颤、心悸等甲亢症状好转，食欲好转，恶心、厌油腻消失，黄疸逐渐消退，无发热、咳嗽、咳痰。查体皮肤潮湿、黄疸消失，甲状腺肿大较前减轻，为Ⅰ度肿大，质软，杂音减轻，心率80次/分，律齐，下肢胫前黏液性水肿消失。化验检查示肝功能逐渐恢复正常（表74-1），甲状腺功能明显好转，基本接近正常（表74-2）。白细胞水平处于正常范围。复查腹部B超示肝胆胰脾双肾未见异常。

表74-1 治疗过程中肝功能变化

  表74-2 治疗过程中甲状腺功能的变化

思维提示

应用免疫性抑制剂即糖皮质激素收到了良好的效果，而治疗又是最好的诊断方法。此患者接受甲泼尼龙治疗1个月，其各方面都有了明显的改善，包括甲状腺功能亢进、肝功能异常、血液白细胞减少倾向、皮肤胫前黏液水肿以及心脏损害等，说明患者存在多器官自身免疫性损伤，证明了Graves病不是一种器官特异性疾病，而是一种可以累及全身多脏器的自身免疫性疾病。而糖皮质激素是Graves病治疗的首选药物。

七、调整治疗方案及疗效

（一）新方案

1．停用静脉甲泼尼龙，改为泼尼松10mg，口服，每日3次。

2．甲巯咪唑10mg，口服，每日1次。

3．理由 患者症状已经得到了控制，肝功能已经基本正常，同时甲状腺功能明显好转，完全具备了换用口服药物及应用抗甲状腺药物的条件。

（二）疗效

治疗效果：患者症状进一步改善，甲亢症状基本消失，血压心率正常，黄疸完全消退，肝功能异常完全恢复正常，甲状腺功能基本正常，出院时复查血常规白细胞5.3×109/L。

八、对本病例的思考

1．甲亢与肝病

甲亢会对肝脏产生不良影响，常常导致肝功能异常，临床上常表现为化验异常，严重时出现黄疸，肝功能衰竭。甲亢导致肝病的原因传统的认识与以下因素有关：①甲亢造成肝脏耗氧量增加，在肝血流量未增加的情况下，出现缺氧环境，导致肝小叶坏死；②甲状腺激素的毒性作用，使肝功能受损；③肝脏分解代谢增加，出现负氮平衡；④甲亢右心衰肝淤血；⑤感染的不利影响。而在另外一些患者，虽然在治疗前肝功能正常，但当使用了抗甲状腺药物，随即出现了血转氨酶及胆红素的升高，常常认为此现象是药物性肝损害。而在治疗时传统方法认为由于抗甲状腺药物引起血转氨酶升高者，以用甲巯咪唑为首选，出现黄疸者，常采用丙硫氧嘧啶治疗为宜。而此例患者既有血转氨酶升高，又存在胆红素异常，应用抗甲状腺药物是不可能的。故这时思考出现这种现象的原因、如何解决问题是至关重要的。如果单纯考虑甲亢肝病从治疗上是难以下手的，但若从全身整体出发，那就容易得多。Graves病是一种全身自身免疫性疾病，故肝功能异常是免疫损害的一部分，依据有两点，其一为我科曾行甲亢患者肝活检，病理结果提示大量免疫复合物在肝细胞表面和毛细胆管壁上沉积，其二为应用糖皮质激素治疗甲亢肝损害起到了意想不到的效果。故甲亢肝损害可以认为是一种自身免疫性疾病。

2．关于Graves病的治疗

传统上甲亢治疗主要包括抗甲状腺药物、放射性碘和手术治疗。在2002年我科邱明才教授提出糖皮质激素应作为甲亢治疗的首选治疗，其与传统的治疗方法有很大的区别。但经过了十年的临床实践，证明了糖皮质激素治疗甲亢是安全、科学、有效、经济的方法。糖皮质激素治疗甲亢是建立在组织活检病理基础之上，是从疾病本质治疗疾病，从全身自身免疫损伤的角度出发，解决了传统方法不能顾及的方方面面，包括甲状腺相关眼病、胫前黏液性水肿、白细胞减少、肝病、低钾性周期性瘫痪、甲亢心脏病及肾小管酸中毒等。糖皮质激素的应用使甲亢的治疗相对容易。我们对这部分患者所做的肝脏活检结果证实，这些患者存在肝脏的自身免疫损伤，微胆管和肝实质均有损伤。所以，我们应该重新认识这种疾病，采用新的治疗策略。

（朱崇贵）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
作者：邱明才
参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
页码：450-456
出版：人民卫生出版社