37岁女性，3个月前出现心悸、怕热、多汗，伴恶心呕吐，进食量减少，检测肝功能和血常规正常，甲状腺功能TSH0.2mU／L，T35.94ng／ml，T4＞320ng／ml，开始服用甲巯咪唑，但没想到上述症状不仅没有好转反而加重，后停用抗甲状腺药物，同时进行保肝治疗病情仍无好转，到底为何？

病史摘要：患者，女性，37岁。3个月前出现心悸、怕热、多汗，伴恶心、呕吐，进食量减少，检查甲状腺功能TSH0.2mU／L，T35.94ng／ml，T4＞320ng／ml，检测肝功能和血常规正常，开始服用甲巯咪唑5mg，一日3次，共服用10天，上述症状无好转，恶心、呕吐加重，不能进食，收住院。当时肝功能ALT200U／L，AST99U／L，肝炎筛查均阴性。抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阴性，腹部超声未见异常。甲状腺超声：甲状腺弥漫性增大，回声增粗，血流信号丰富。胃镜检查示：慢性浅表性胃炎。停用抗甲状腺药物，同时应用葡醛内酯、异甘草酸二铵保肝治疗8天，病情仍无好转趋势，转上级医院治疗。

查体：T36.8℃，P116次／分。眼裂无增宽，双眼球突出，巩膜轻度黄染。甲状腺Ⅱ度肿大，质中等，未触及结节，无压痛，未闻及血管杂音。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率116次／分，律齐，第一心音亢进，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部查体未见异常。双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。双手颤阳性。甲状腺功能TSH＜0.01mU／L，FT324pmol／L，FT4＞77.2pmol／L。TPOAb＞1000U／ml，ALT309U／L，AST148U／L，GGT80U／L，ADA12.8U／L（0～10U／L），总胆红素53.42μmol／L、直接胆红素34.56μmol／L、间接胆红素18.86μmol／L。白细胞计数4.32×109／L，中性粒细胞计数2.1×109／L。

诊断：1.Graves病，甲状腺功能亢进症，药物性肝损伤。

2.慢性浅表性胃炎。

处方：1.继续停用甲巯咪唑。

2.低碘饮食。

3.盐酸普萘洛尔片10mg×20片

用法：一次10mg，一日3次，口服。

4.维生素B1片10mg×20片

用法：一次10mg，一日3次，口服。

5.注射用泮托拉唑钠40mg×1支

用法：一次40mg，溶于0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，一日1次。

6.注射用还原型谷胱甘肽600mg×2支

用法：一次1200mg，溶于0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，一日1次。

7.注射用肝水解肽50mg×2支

用法：一次100mg，溶于0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，一日1次。

8.复方甘草酸单铵注射液20ml×2支

用法：一次40ml，溶于5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，一日1次。

分析与结果：抗甲状腺药物（ATD）治疗最常见的副作用之一是肝损伤。所以应用抗甲状腺药物之前，首先要了解患者的肝功能状态以及是否有原发肝脏疾病。甲巯咪唑引起的肝损伤主要表现为胆汁淤积，也可以有转氨酶升高。停用药物后，患者可以完全恢复但恢复得较慢。所以对该患者在停用甲巯咪唑的基础上积极进行降低转氨酶、改善胆汁淤积的治疗，以便使患者的肝功能尽快恢复，为患者创造治疗甲亢的机会。

以往的观点认为，ATD中甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶（PTU）易引起肝损伤，但近年的临床观察发现，PTU引起的肝损伤常常是致命的。PTU诱发的肝炎或肝衰竭没有剂量依赖关系，平均剂量为426mg／d，平均治疗时间为3.6个月。药物诱发的肝脏损伤，亦称为免疫源性肝炎，其病因尚不清楚。目前认为，药物在肝脏进行生物转换的过程中形成代谢活性物质，并同各种肝脏蛋白质结合，然后与半抗原修饰的蛋白发生免疫反应，造成肝脏损害。PTU引起的肝炎，有证据证实免疫异常的存在，主要通过淋巴细胞对PTU的敏感性，亦可有自身抗体包括ANA阳性以及抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体阳性。免疫反应的另一个特性是再次接触同一药物时会复发，而且发展更为快速。目前较为明确的是肝脏损害为继发性损伤，易感因素也不明确，可能像其他药物一样，药物代谢的基因变异及免疫反应起关键作用，但由于ATD引起的肝脏损害极少见，还没有相关数据。临床上，患者表现有肝炎的症状和体征：周身不适、厌食、右上腹痛和黄疸，一些患者还有皮疹、发热和粒细胞缺乏症或者粒细胞减少症。实验室检查和肝细胞损伤相一致，转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶显著增高。肝脏活检显示肝细胞损伤，散在的或大片的坏死。有些病例伴有胆汁淤积和胆小管内阻塞。

中毒性肝病的发生率为0.1%～0.2%，多在用药后3周发生。表现为变态反应性肝炎。转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，病死率高达25%～30%。PTU引起的中毒性肝病与其引起的转氨酶升高很难鉴别。PTU可以引起20%～30%的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.1～1.6倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高，在用药前应检查基础肝功能，以区别是否是药物的副作用。还有一种罕见的甲巯咪唑导致的胆汁淤积性肝病，肝脏活体检查肝细胞结构存在，小胆管内可见胆汁淤积，外周有轻度炎症；停药后本症可以完全恢复。

该患者治疗5天后复查肝功能：ALT156U／L，AST71U／L，GGT64U／L，总胆红素43.6μmol／L，直接胆红素26.7μmol／L，间接胆红素16.9μmol／L。白细胞计数4.69×109／L，中性粒细胞计数1.8×109／L。继续保肝治疗，同时给予升高白细胞的药物利血生片，一次20mg，一日3次，口服。治疗2周时复查肝功能：ALT75U／L，AST38U／L，GGT50U／L，总胆红素30.1μmol／L，直接胆红素17.1μmol／L，间接胆红素13.0μmol／L。白细胞计数5.7×109／L，中性粒细胞计数2.6×109／L。建议患者采用放射性碘治疗或外科手术治疗，患者选择了放射性碘治疗，转入核医学科进行碘治疗。

来源：《内分泌科常见病用药处方分析》
作者：殷立新 王绵 张力辉
参编：樊代明 吴永佩 颜青 蔡映云 于世英
页码：62-65
出版：人民卫生出版社