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放疗有望让“冷肿瘤”患者不再跌足长叹:为何我无缘帕博利珠单抗!

来源:环球医学编译    时间:2019年11月29日    点击数:    5星

近年来,肿瘤免疫治疗成为一颗冉冉升起的新星,甚至是一些晚期肿瘤患者最后的救命稻草。不过,由于许多接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者为“冷肿瘤”,即肿瘤周围没有炎症细胞,让免疫治疗英雄无用武之地。高剂量放疗可增加肿瘤抗原释放,增强抗原递呈和T细胞浸润。那么,放疗是否能让“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,好让免疫治疗大展神威呢?2019年7月,发表在《JAMA Oncol》的一项多中心随机2期研究针对该问题进行探讨。

“冷肿瘤”患者 免疫治疗英雄无用武之地

近年来,免疫治疗已经使NSCLC的治疗发生翻天覆地的变化,令晚期患者重燃生的希望。程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性细胞死亡1(PD-1)途径,是研究最多的肿瘤免疫逃逸机制之一。在一部分NSCLC患者中,已证实使用免疫检查点抑制剂靶向PD-L1 / PD-1途径,能产生持久的抗肿瘤免疫应答。不幸的是,很大一部分NSCLC患者由于原发性耐药,即“冷肿瘤”患者,错失了从这种最新治疗中获益的机会。

立体定向放疗(SBRT)是将高剂量辐射,精准地递送至肿瘤部位。通过影像引导,立体定向放疗不仅能准确地找到肿瘤所在位置,而且精确度能够达到毫米级,有效减少对周围正常组织的照射。立体定向放疗或可与免疫治疗协同作用。

几项临床前研究报道,在经过辐射的肿瘤中,肿瘤抗原释放增加,抗原递呈和T细胞浸润增强。在几种实体瘤类型中,与单独放疗或是单独免疫治疗相比,联合治疗肿瘤消退更为显著。

放疗后再用帕博利珠单抗 总生存增加1倍多

发表在《JAMA Oncol》的该项研究,评估了先单独对肿瘤部位进行立体定向放疗,是否能增强转移性NSCLC患者对帕博利珠单抗的肿瘤反应。

该多中心随机2期研究(PEMBRO-RT),2015年7月1日~2018年3月31日期间纳入92名晚期NSCLC患者,无论PD-L1状态如何。研究人员对意向治疗人群进行数据分析。

干预措施为:对照组给予帕博利珠单抗单药治疗(200 mg/kg,每3周),实验组先对单个肿瘤部位进行放疗(8 Gy,3剂量)后,然后联合帕博利珠单抗(200 mg/kg,每3周),直到确证影像学进展、出现不可接受的毒性作用、研究者决定、患者撤回同意或达到最长治疗时间24个月。

主要结局和测量指标为:12周时,将对照组总体缓解率(ORR)20%提高到实验组的50%为P <0 .1。

92名纳入的患者中,76名被随机分配,分别至对照组(n = 40)或实验组(n = 36)。中位年龄为62岁(35~78岁),44名(58%)为男性。

12周时,对照组的ORR为18%,实验组的ORR为36%(P = 0.07)。

对照组和实验组中位无进展生存期分别为1.9个月(95%CI,1.7~6.9个月)和6.6个月(95%CI,4.0~14.6个月)(风险比0.71;95%CI,0.42~1.18;P = 0 .19)。

对照组和实验组中位总生存期分别为7.6个月(95%CI,6.0~13.9个月)和15.9个月(95%CI,7.1个月至未达到)(风险比0.66;95%CI,0.37~1.18;p = 0.16)。

亚组分析显示,对于PD-L1阴性肿瘤患者,联合放疗获益最大。实验组未观察到治疗相关毒性作用的增加。

研究结果证实,帕博利珠单抗给药前行立体定向放疗,耐受性良好。虽然观察到ORR增加了一倍,但结果并没达到预先设定的有显著意义的临床获益终点标准。

这些结果显示,有必要进行更大规模的研究,以确定放疗是否可以激活非炎性NSCLC,使其向炎性程度更高的肿瘤微环境进展。

冷肿瘤患者 放疗有望让其不再无缘帕博利珠单抗

上述研究结果虽然未达到预先设定的终点标准,但与帕博利珠单抗单药治疗相比,立体定向放疗联合帕博利珠单抗的ORR增加了一倍,结果无疑也令人鼓舞,说明了免疫治疗联合放疗在晚期NSCLC应用的可行性,尤其是PD-L1阴性患者,为晚期肺癌患者提供了另一种治疗思路。

建议在更大规模的2/3期临床研究中进行进一步评估,以验证研究结果,并阐明立体定向放疗是如何将非炎性NSCLC肿瘤激活为炎性程度更高的肿瘤微环境,从而使其易于接受免疫检查点抑制剂。

我们期待未来免疫治疗联合立体定向放疗,为患者带来更多的生存获益,成为抗癌路上的一员猛将。

英文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31294749

(选题审校:谈志远 编辑:常路)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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