68岁男性，因“发现血糖升高10年，反复饥饿感、心悸、多汗1个月”就诊。目前合并冠心病，冠状动脉支架植入并坚持服用他汀类药物和阿司匹林，病情稳定。不合并其他严重、复杂疾病。患者存在高血糖-低血糖的临床表现，原因为何？

【病例介绍】

患者男性，68岁，因“发现血糖升高10年，反复饥饿感、心悸、多汗1个月”于2014年12月就诊。10年前患者在治疗胃炎过程中输注含糖溶液后出现口干，查随机血糖16mmol/L，诊断为糖尿病，口服二甲双胍及“保健品”8年。2013年3月因血糖控制不佳在它院将降糖方案改为门冬胰岛素30注射液10～12U早晚餐前皮下注射，未规律监测血糖和调整胰岛素剂量。近1个月自测血糖波动大：空腹血糖7～9mmol/L，餐后2h血糖11～13mmol/L，且在活动后及午餐前出现饥饿感、心悸、多汗等症状，进甜食后可缓解，自测午餐前血糖最低4.2mmol/L。否认糖尿病酮症病史。

既往史：慢性浅表性胃炎病史10年，无上腹痛、黑便等；冠心病、高脂血症病史1年余，1年前行冠状动脉支架植入术，口服阿托伐他汀20mg qn，阿司匹林100mg qd，病情稳定。否认高血压病史。否认含巯基药物应用史和胃肠手术史。

家族史：其父、兄均患糖尿病。

查体：血压140/80mmHg，身高172cm，体重75kg，腰围86cm，BMI 25.4kg/m2，心、肺、腹无阳性体征。

辅助检查：

肝、肾功正常；糖化血红蛋白（HbA1c）8.1%↑；总胆固醇3.85mmol/L，LDL-C 2.01mmol/L，TG 1.97mmol/L，HDL-C 0.9mmol/L。

胰岛素自身抗体 （IAA）＞100IU/L↑ （正常值＜10IU/L）。

胰岛素释放试验 （2014年12月15日）见表1。

表1 胰岛素释放试验结果

注：采用100g标准面粉制作的馒头，试验前停用外源胰岛素注射24小时

诊断：1.2型糖尿病 血糖控制不佳伴反复低血糖；2.低血糖原因待查胰岛素自身免疫综合征 （外源胰岛素所致）？3.冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉支架植入术后；4.高脂血症；5.慢性浅表性胃炎。

【病例讨论】

1.患者控糖目标及血糖特点分析

患者为老年男性，有明确糖尿病家族史，中年发病，糖尿病病程10年，无自发酮症倾向，符合2型糖尿病诊断。目前合并冠心病，冠状动脉支架植入并坚持服用他汀类药物和阿司匹林，病情稳定。不合并其他严重、复杂疾病。对于任何年龄的患者，良好的血糖控制对降低慢性并发症，特别是微血管并发症，风险都是有益处的。老年患者的身体健康状况、脏器功能、认知功能以及预期寿命差异较大，我们不能因为一个人年龄大于65岁，就“简单粗暴”地放宽血糖管理目标，对老年糖尿病患者的血糖控制目标也应该遵循个体化原则。中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识指出：患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期＞15年，应严格控制HbA1c＜7%。综合此患者的情况，我们认为他的预期寿命可能超过15年，如能避免低血糖，尽量严格控制血糖，HbA1c的控制目标可以设定为＜7%。患者于2014年12月就诊时HbA1c 8.1%，显然没有达标。更为重要的是自诉在活动后及午餐前出现饥饿感、心悸、多汗等症状，进甜食后缓解（可惜当时未测血糖），说明此患者在整体血糖控制未达标的同时，又面临着低血糖的威胁，这对于有冠心病病史的老年人来说甚至比高血糖还要危险，需要予以纠正。

2.患者高血糖-低血糖病因分析

患者胰岛素释放试验呈现两个特点：①胰岛素水平明显升高，但同步测定的C肽水平并没有显著升高，即胰岛素和C肽呈分离状态（见表1）；②胰岛素水平升高的同时，血糖水平也明显升高，提示胰岛素没有很好发挥降糖作用，即机体存在着胰岛素抵抗。综上特点，结合患者高血糖-低血糖的临床表现，IAA强阳性，我们考虑患者存在胰岛素自身免疫综合征。同时需要排除：①外源胰岛素过量所致低血糖；②胰岛β细胞肿瘤（或增生）；③其他病因，例如升高血糖的激素缺乏或不足（如原发或继发肾上腺皮质功能不全、生长激素缺乏）等、重症疾病等（如心、肝、肾功能衰竭、脓毒血症、营养不良症）。

糖尿病患者出现低血糖时，首先应考虑降糖药物过量应用造成。患者在就诊前应用预混胰岛素日剂量仅22U［0.3U/（kg•day）］，HbA1c 8.1%，提示血糖控制并不理想，患者不瘦（BMI25.4kg/m2），考虑存在胰岛素抵抗。此胰岛素剂量及血糖水平引起低血糖的风险较小。结合病史，升高血糖的激素缺乏或不足等（如原发或继发肾上腺皮质功能不全、生长激素缺乏）、重症疾病（如心、肝、肾功能衰竭、脓毒血症、营养不良症等）导致的低血糖基本可以排除。为患者低血糖病因提供重要支持证据的是胰岛素释放试验（见表1）和IAA的结果，患者在测定前一天停止了外源性胰岛素注射，可以排除外源性胰岛素注射对胰岛素测定的干扰，2014年12月15日测定的胰岛素水平偏高，但同步测定的C肽并没有显著升高，即馒头餐试验中胰岛素、C肽测定极不平行。高胰岛素血症伴随低血糖，常见的需要重点鉴别的就是胰岛β细胞肿瘤（或增生）和胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）。此患者是门诊患者，限于条件，我们没有进行饥饿试验、腹部CT、超声内镜等胰岛细胞瘤的定性和定位检查。IAA测定阳性的结果使我们初步判断患者发生低血糖的病因为胰岛素自身免疫综合征。经典的IAS的概念是指在没有注射胰岛素的患者中因产生了针对内源胰岛素的自身抗体出现的自发性的低血糖。最早报道见于应用含巯基的药物（如甲巯咪唑、肼苯哒嗪、巯甲丙脯酸等）2～6周后，其机制可能是药物中的巯基与胰岛素分子中的二硫键相互作用，使胰岛素分子的空间构象发生改变，触发机体的自身免疫反应，产生胰岛素自身抗体。当胰岛素与抗体结合时，不能发挥降糖作用出现高血糖。当胰岛素与抗体解离时，大量的胰岛素与胰岛素受体结合可导致低血糖。在临床实践中发现，胰岛素治疗的糖尿病患者中存在高血糖-低血糖交替伴随IAA阳性的情况，这些患者在停用外源胰岛素后，不仅胰岛素抗体逐渐转阴，高血糖-低血糖交替的现象也逐渐消失。因此，我们认为现代IAS的概念应扩展到无含巯基药物应用史的患者，应用胰岛素的患者也不应被武断地排除。

3.患者治疗转归

确定了外源胰岛素应用导致IAS是影响此患者血糖波动的病因后，下一步最重要的治疗措施就是停用外源胰岛素。此患者虽然糖尿病病程偏长，但C肽测定提示仍有部分内生胰岛功能，对胰岛素促泌剂应该有反应。为防止应用磺脲类药物或非磺脲类促泌剂可能出现的低血糖。我们制订方案停用胰岛素，改用二甲双胍（0.5g tid）联合DPP-4抑制剂西格列汀（100mg qd），这一方案的好处是同时兼顾了改善胰岛素抵抗、刺激胰岛素分泌和抑制胰升糖素分泌的作用。机制互补，疗效安全持久，非常适合于有一定胰岛功能且肾功能尚好的老年糖尿病患者。对患者在改变治疗方案后2周内和后续1年多的随访可以看到（表2～表4），HbA1c已小于6.5%，且没有低血糖，体重无增加。

表2 调整方案后血糖（mmol/L）监测结果

表3 胰岛素释放试验随访结果

续表

表4 HbA1c、IAA、低血糖、体重等随访情况

【专家点评】

邢小燕 （中日友好医院内分泌科 主任医师）

这是一个在应用胰岛素治疗的患者中低血糖病因分析上很有意义的病例，需要重申以下两个问题：

1.关于此病例低血糖的确认 对非糖尿病患者来说，低血糖症的诊断标准为血糖＜2.8mmol/L。而接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9mmol/L，就属于低血糖。本例自诉在就诊前有心悸、饥饿感发作的症状，且进餐后有缓解，测到的最低血糖是4.2mmol/L。虽然低血糖证据不够充分，但低血糖可以解释患者的症状。并且患者在停用外源胰岛素后低血糖样症状消失，也反证了我们的判断。

2.对IAS定义的理解 IAS的诊断必须更新，应用含巯基药物不应作为IAS诊断的必要条件，同时应用胰岛素治疗也不能作为排除IAS诊断的条件。国内外已有多个应用外源胰岛素治疗后产生胰岛素自身抗体导致血糖波动的病例报道［1-5］。目前多数实验室采用化学发光法测定胰岛素的前提下，应用外源胰岛素产生胰岛素抗体后会造成血清胰岛素测定的假性升高，我科所见的此类病例中测定的血清胰岛素水平可以在70～600μIU/mL左右，诊断的难点关键是在血清胰岛素水平升高并不明显时，能将低血糖-胰岛素应用-高胰岛素血症三者联系起来，敏锐想到IAS的诊断，通过定量测定IAA来进一步验证，并通过果断停用胰岛素后和对血糖、IAA、血清胰岛素水平的随访来进一步证实。对本病例长达1年的随访有力证明了首诊医生最初的判断。

参考文献

1.帅瑛，卜石，邢小燕，等.外源性人胰岛素所致自身免疫性低血糖三例.中华糖尿病杂志，2013，5（4）：249-251.
2.卜石，谢玲玎，顾焕，等.（疑难病例解析）高血糖、低血糖交替—“高胰岛素血症＂—胰岛素自身抗体阳性.中华医学杂志，2010，90（34）：2436-2438.
3.卜石，杨文英.自身免疫性低血糖症.中国糖尿病杂志，2007，15（1）：60-61.
4.卜石，杨文英，等.变态反应性高胰岛素血症低血糖1例报告.中华糖尿病杂志，2005，13（6）：469-470.
5.Koyama R，Nakanishi K，Kato M，et al.Hypoglycemia and hyperglycemia due to insulin antibodies against therapeutic human insulin：treatment with double filtration plasmapheresis and prednisolone.Am JMed sci，2005，329：259-264.

作者：卜石　邢小燕

来源：《老年科疑难病例解析》
作者：李小鹰 樊瑾
页码：323-327
出版：人民卫生出版社