72岁老爷爷，2型糖尿病合并罕见皮肤病变。多种广谱抗生素治疗中病灶进展迅速，但多次取病灶处的病理、血及皮肤分泌物的真菌细菌涂片、培养未找到真菌感染的证据，未找到炭疽杆菌，甚至未有其他任何明确致病菌，诊断一度进入“死胡同”。该患者所患何病？

【病例介绍】

患者男性，72岁，主因“发现血糖升高4年，皮肤感染2个月”于2016年10月20日入院。患者于2012年12月份因神经性皮炎在当地医院用激素治疗（静脉及口服近2个月）后，皮炎完全缓解，激素治疗停止1个月后，因胃出血住院期间查随机血糖升高，最高血糖曾达24mmol/L，诊断为2型糖尿病，使用格列齐特缓释片30mg每日2次+二甲双胍片0.5g每日2次控制血糖，空腹血糖控制在5~6mmol/L，餐后2小时血糖控制在8.1~11.9mmol/L，病程中无明显多饮、多食、多尿、体重减轻，无视物模糊、视力下降，无尿中带有泡沫，无手足麻木。2016年8月25日左右，患者无明显诱因左鼻翼出现单个肿物，直径约1~2mm，局部发红无痛，未行任何处理，1个月后病变局部增大，出现出血、局部压痛、流脓，患者自行使用外用皮炎药膏涂抹2天后无效，后左耳、左下颌、后背、腹部均出现相同病变。患者于2016年10月10日江苏省苏北人民医院耳鼻喉科住院，期间静脉使用青霉素类药物静脉治疗8天后，面部、左耳及后背病变进一步加重，背部病变病理检查示“组织被覆鳞状上皮，灶区表面见炎性渗出，真皮浅层及真皮内皮肤附件及小血管周围见大量淋巴细胞、中性粒细胞等浸润，多灶区见脓肿形成伴多核巨细胞浸润，纤维增生、胶原化”。为进一步诊治于我院就诊。

既往史：

2007年外院诊断“左肺上叶中分化鳞癌”，2008年前发现肿瘤右髂骨转移，先后两次行伽马刀治疗，术后两次放疗。2012年12月因神经性皮炎住院期间发现白细胞减少症，血白细胞最低曾达1.7×109/L，2012、2015年先后两次骨穿提示造血功能减退（继发待除外），不规律使用鲨肝醇及维生素B4 3年，后使用利可君片20mg每日3次治疗。2015年因左肺脓肿于当地医院治疗后好转。对磺胺类药物过敏，表现为睾丸过敏性皮炎。个人史：生于河北宣化县，久居当地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸烟、饮酒史。婚育史：已婚，育有1子1女，配偶子女均体健。否认家族性遗传病史。

入院查体：

体温36.0℃，脉搏85次/min，呼吸18次/min，血压166/89mmHg。查体：左外鼻鼻背部见一肿块，直径为2~3cm，表面附着有脓苔，左耳红肿、胀痛明显，伴流脓；面部鼻翼两侧皮肤红肿，约5cm×5cm，左面部为重；后背皮肤取病理处红肿，直径约4cm，局部有疱疹，左耳后、头部、后背、腹部见多个局部隆起，直径约0.8~1cm，发红，皮下无水肿，双手大小鱼际发红，无蜘蛛痣。心肺腹部查体未见明显异常。

辅助检查：

血常规：WBC 2.84×10⁹/L、Hb 93g/L、N% 61.6%、M% 21.1%、PLT 101×10⁹/L；
生化：肝肾功能正常，GLU 6.4mmol/L；
免疫：CRP 16.8mg/dl、ESR 77mm/hr；降钙素原0.17ng/ml、补体C3 133mg/dl、补体C4 32mg/dl、类风湿因子测定<20.0IU/ml、抗链球菌溶血素“O”试验<25.0IU/ml；真菌D-葡聚糖检测GM试验0.27；ANCA阴性、PR3（ANCA）阴性RU/ml、MPO（ANCA）阴性；抗核抗体胞浆型1∶40、抗α-胞衬蛋白抗体（IgG）（+）6 4.7Ru/ml，余自身抗体及抗核抗体为阴性；心磷脂抗体（-），抗核抗体胞浆颗粒型1∶100。
甲功TT3 0.57ng/ml、FT3 2.03pg/ml、FT4 0.83ng/dl，余值在正常范围内。

诊疗经过：

入院后考虑糖尿病合并特殊类型皮肤感染，给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g每日1次抗感染治疗，入院同时请皮肤科、整形科、普外科、血液科、感染科、耳鼻喉科、肿瘤科7个科室进行全院大会诊，后又进行皮肤科全科医生大会诊，考虑“皮肤真菌感染可能性大，皮肤肿瘤不除外”，抗生素改为美罗培南0.5g每8小时1次，并加用氟康唑400mg每日1次，请友谊医院热带病研究所专家会诊考虑患者革兰阴性杆菌合并非典型病原体感染可能性大，建议加用多西环素0.1g每日1次联合抗感染治疗，但三联抗感染治疗后，患者病情未有明显好转，反复高热，Tmax 39℃，且耳鼻部及背部皮损范围迅速扩大，面部红肿明显，鼻部皮肤出现黑焦痂样改变。请普外科取两次皮肤活检（背部及鼻部），背部皮肤活检病理提示：皮肤组织呈急性及慢性炎症，真皮浅层可见组织坏死，小血管增生，毛囊内可见少量孢子及菌丝，考虑符合毛癣菌感染（皮肤真菌病）。免疫组化结果：CD31（+），CD34（+），F8（+），Ki-67（10%+），CD3（+++），CD20（-），CD117（+++），CD4（++），CD8（+）；特殊染色结果：PAS（+），纤维素（-），Giemsa（+/-），弹力（-）。鼻部组织活检病理：少量皮肤组织，呈急慢性炎，表皮可见过度角化，伴假上皮瘤样增生，真皮见黏液变性，水肿并急慢性炎细胞浸润，不除外皮肤真菌病，请结合临床。特殊染色结果：PAS（-），纤维素（-），Giemsa（-），弹力（+）。请细菌室多次留取皮肤分泌物培养及涂片，多次分泌物涂片，仅1次回报：真菌孢子少、革兰阳性杆菌+，余均为阴性；分泌物浓缩查抗酸杆菌未找到抗酸杆菌；多次分泌物行真菌细菌培养，仅1次回报丙酸杆菌，余均为阴性。后请北京大学第一医院皮肤性病科李若瑜主任会诊，亲自查阅病理组织切片，未找到粗大真菌菌丝，仅发现少量真菌孢子，排除皮肤肿瘤及细菌真菌感染，考虑“自身炎症综合征非典型脓皮病”诊断，加用甲泼尼龙20mg口服每日2次，保留多西环素，停用其他抗感染药物，患者体温恢复正常，皮肤红肿迅速消退，疼痛缓解，破溃处逐渐结痂愈合，后复查C-反应蛋白0.21mg/dl，在出院前停用了多西环素，体温及皮肤病变未再反复。

糖尿病方面：患者入院后，停用二甲双胍，给予格列齐特缓释片30mg每日1次治疗，血糖基本正常，加用激素治疗后，血糖明显升高，空腹14~16mmol/L，餐后18~22mmol/L，改为门冬胰岛素6U、20U、8U三餐前，甘精胰岛素8U每晚1次皮下注射，空腹血糖5~6mmol/L，餐后血糖9~10mmol/L。

肿瘤方面：查cyfra21-1 11.9ng/ml，余肿瘤标志物均正常，复查胸CT见左肺下叶支气管开口周围软组织肿块并部分支气管管腔狭窄闭。肿瘤科会诊考虑未见明显肿瘤复发及转移征象，建议定期复查肿瘤标志物，随诊。

【病例讨论】

患者为老年男性，发现皮肤感染2个月，慢性起病，具有以下特点：①2型糖尿病，合并肿瘤，做过放疗，有血白细胞减低，在多种基础疾病前提下，存在免疫功能紊乱，免疫力极低。②此次出现颜面部严重感染，反复高热，炎性指标明显升高。③抗感染治疗联合三种抗生素美罗培南、氟康唑及多西环素无效，且面部感染进展非常迅速，患者面部红肿加重，很快不能睁眼，头痛严重不能入睡，需要服用止疼药物。④各种免疫指标也不支持任何一种免疫疾病。

糖尿病皮肤并发症常见，表现多种多样，包括皮肤干燥、皮肤增厚、皮肤发红、皮肤感染、胫前斑、糖尿病性血管病、糖尿病性神经病变、糖尿病性大疱、糖尿病性甲病和糖尿病相关其他皮肤病，其严重程度、发生率和治疗反应差别较大。国内外研究表明，30%~91%的糖尿病患者一生中至少出现一次糖尿病皮肤并发症，糖尿病病程大于5年者中，约98%合并皮肤损害。但部分皮肤病变的发病机制仍不清楚，其严重程度、发生率和治疗反应差别较大［1］，而皮肤感染方面，糖尿病患者更容易受到各种病原体的感染，机制可能是中性粒细胞功能缺陷，体液免疫和抗氧化系统受抑制［2］。按照病原体类别，糖尿病患者皮肤感染可分为细菌感染、真菌感染和病毒感染。细菌感染：多为金黄色葡萄球菌感染，表现为毛囊炎、脓疱疮、疖和痈，其次是溶血性链球菌感染，表现为丹毒，亦可见到微细棒状杆菌感染，表现为发生于间擦部位（腹股沟、腋窝、趾间）的红癣。真菌感染：多为念珠菌感染，表现为念珠菌性间擦疹、阴道炎、龟头炎、口角炎和念珠菌性甲病等。念珠菌感染可作为糖尿病的一个特征，尤其是血糖控制不佳者。对绝经期女性复发性念珠菌性阴道炎患者，应检查是否患糖尿病。病毒感染：主要是水痘/带状疱疹，其患病风险升高得到了流行病学研究结果的支持［2］。但此患者皮损非糖尿病典型皮损表现，需要与各种疾病进行鉴别。

糖尿病患者皮肤在未遭遇外源性损伤的情况下即已存在组织学和细胞功能学的异常改变。糖尿病皮肤病变的发病机制主要由于其皮肤存在含糖量增高以及晚期糖基化终末产物蓄积、基质金属蛋白酶及其抑制剂的比例失衡、生长因子异常、炎性反应等异常改变，导致糖尿病皮肤厚度变薄，皮肤层次减少，结缔组织变性，细胞形态变异，黏附力及增殖能力下降，胶原合成紊乱。这种改变有别于皮肤完整性破坏的外源性损害，亦有别于血管神经病变所致的继发性损害，是皮肤自身组织学和细胞功能学的内源性损伤［3］，主要包括皮肤组织学改变，细胞生物学行为改变，以及局部皮肤组织某些因子的改变。这种有别于皮肤组织完整性破坏的隐匿性损害可能是糖尿病皮肤易损或创面形成后难以愈合的重要原因之一。

而该名患者的诊断我们从开始一直就不能明确。从抗感染治疗无效方面来看，有可能是罕见病原体感染。我们曾一度怀疑糖尿病合并鼻脑型毛霉菌感染或鼻部炭疽杆菌感染，患者鼻部感染灶呈黑焦痂样改变，高热，多种广谱抗生素治疗中病灶进展迅速，但多次取病灶处（鼻部两次，背部一次）的病理、血及皮肤分泌物的真菌细菌涂片、培养未找到真菌感染的证据，未找到炭疽杆菌，甚至未有其他任何明确致病菌，诊断方面一度进入“死胡同”，无法找到正确的临床治疗方向。回想这些，这与自身炎症综合征的特点还是很符合的。自身炎症综合征类似感染或风湿病，但既无病原体也无自身抗体，是不同于感染，自身免疫，变态反应及免疫缺陷病的系统性或器官性炎性谱系疾病。

自身炎症综合征，又称自身炎症发热综合征、遗传性周期发热综合征，是一组遗传性复发性非侵袭性疾病，特点为炎症性反应物质升高，但无自身抗体及自身反应性T淋巴细胞增多［4］。临床上多表现为反复发作的发热、关节痛、皮疹、关节炎等症状［5］。自身炎症综合征主要包括以下9种疾病：①肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS）［6］；②家族性地中海发热（FMF）［7，8］；③高IgD周期性发热综合征（HIDS）［9］；④Blau综合征；⑤Muckle—Wells综合征；⑥家族性冷自身炎症综合征/家族性冷荨麻疹综合征；⑦新生儿多系统炎症性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征；⑧化脓性无菌性关节炎伴坏疽性脓皮病和痤疮综合征；⑨慢性复发性多灶性骨髓炎/Majeed综合征。其中⑤、⑥、⑦又被合称为相关自身炎症综合征（CIAS 1）或相关周期热综合征（CAPS）［1］。自身炎症性疾病发生与细胞浆模式识别受体NLR家族信号传导途径基因突变及其功能失调有关。NLR家族由20多个成员组成。NALPI-14，NODl-5，IPAF，NAIP，RIG-1，MDA等。NLR的特征是模块功能域包括C末端LRR，中心NACHT，N末端蛋白-蛋白反应域（CARD，Pylin或Bir功能域）。NLR定位于细胞质，可表达于各种细胞包括上皮细胞，单核/巨噬细胞，内皮细胞，星状细胞，成骨细胞，肌纤维细胞等。

自身炎症综合征特征是缺乏感染的复发性系统炎症。目前发现编码NALP3的ciasl基因突变与几个遗传自身炎症性疾病包括家族性寒冷性自身炎症疾病（家族性寒冷性荨麻疹），Muckle-Wells综合征，新生儿系统性炎症疾病有关。这3个疾病统称寒冷素相关发热综合征。这3个疾病几乎所有突变都位于编码NALP3的NACHT功能域。引起这三个自身炎症疾病的NALP3基因获得性功能突变证明caspase-l-inflammasome的重要性。系统炎症是以血清CRP，IL-6，TNF和淀粉样蛋白升高及外周血白细胞IL-1 β，IL-3和IL-5mRNA表达升高为特征。而最一致的表现是外周血白细胞和单核细胞IL-1 β释放增多。这个结果与NALP3激活炎性小体及其调节IL-1 β作用一致。在一些未确定或其他炎性疾病的患者中如慢性婴儿神经皮肤综合征，类风湿关节炎，SLE等也发现ciasl基因突变。Card4（Nodl）和Cardl5（Nod2基因）突变与炎性黏膜屏障疾病有关，如Card4基因突变与哮喘和炎性肠病易感性增高有关。Cardl5基因编码NACHT和LRR的突变与许多以肉芽肿炎症为特征的炎性疾病如克罗恩肠病、Blau综合征和早发结节病相关。

最后，在本院多个科室院内会诊、皮肤科科内会诊、首都医科大学附属北京友谊医院热带病研究所专家及北京大学第一医院皮肤性病科李若瑜教授会诊后，排除了细菌和真菌感染、肿瘤和免疫系统疾病后，结合皮肤为典型的弥漫性斑块、结节、结痂、边缘不清、较多脓液特点，考虑为“自身炎症综合征非典型脓皮病”诊断，加用了甲泼尼龙20mg口服每日2次，逐渐停用了抗生素，患者体温恢复正常，皮损迅速消退结痂愈合，复查炎性指标恢复正常，也进一步证实了诊断的正确性。

【专家点评】

李若瑜（北京大学第一医院皮肤性病科 真菌和真菌病研究中心 北京大学皮肤性病防治中心 主任医师）

本例患者临床表现不典型，其皮肤病变特点为弥漫性斑块、结节、结痂、边缘不清、有较多脓液，不能明确划分到自身炎症综合征的9种疾病中的一种，只能定义为不典型脓皮病。这种疾病主要是一种排他性疾病，在排除了细菌和真菌感染、肿瘤以后才能确诊。自身炎症综合征国内尚无报道，本人也只诊治过两例，临床表现和治疗效果均非常有特点。

治疗方面多种抗生素联合治疗无效，激素治疗效果明显。但此种疾病患者多存在免疫功能紊乱，长期应用激素过程中应警惕继发细菌真菌感染，激素剂量可在病情稳定基础上逐渐减量，也有患者激素治疗时间较长，甚至长期小剂量维持。

（张洁　胡南林　裴晓蓓　杨敏　张秋鹂　余涛　李若瑜　郭立新）

参考文献

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3.　 陆树良，青春，谢挺，等 .糖尿病皮肤“隐性损害”的机制研究［J］.中华创伤杂志，2004，20（8）：468-473.
4.　 Kanazawa N，Furukawa F. Autoinnammatorv syndromes with a dermatological perspective［J］. J Dermatol，2007，34（9）：601-618.
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6.　 Aguado-Gil L，Irarrazaval-Armendáriz I，Pretel-Irazabal M.Advances in the diagnosis and treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome［J］. Actas Dermosifiliogr，2013，104（7）：617-622.
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8.　 Heller H，Gafni J，Michaeli D，Shahin N，et al. The arthritis of familial Mediterranean fever （FMF） ［J］. Arthritis Rheum，1966，9（1）：1-17.
9.　 Van der Meer JW，Vossen JM，Radl J，et al. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever：a new syndrome［J］. Lancet，1984，1（8386）：1087-1090.

（环球医学编辑：常路）

来源：《老年疑难危重病例解析》
作者：杨继红
页码：324-328
出版：人民卫生出版社