多项临床研究显示，对于PD-L1表达阴性或＜1%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫治疗单药一线效果不确定。2020年2月，法国学者发表在《J Cancer Res Clin Oncol》的一项meta分析，考察了在这些患者中抗PD-1/PD-L1+CT（化疗）vs仅CT一线治疗的疗效。

免疫治疗从二线冲向一线 但PD-L1表达＜1%患者疗效欠佳

几乎半数NSCLC患者确诊时已转移或晚期。过去几十年里，无癌基因成瘾性的NSCLC患者，治疗依赖于基于铂的两药CT。但CT治疗后的生存率仍然令人失望。免疫检查点抑制剂（ICI）的问世，尤其是针对肺癌的ICI，颠覆了治疗格局。

三种抗PD1/PD-L1药物已经获批二线治疗NSCLC。研究显示，与多西他赛相比，纳武单抗（抗PD-1）和阿特朱单抗（抗PD-L1）二线治疗可延长总生存期（OS），且独立于癌细胞PD-L1表达情况，而帕博利珠单抗延长了PD-L1表达＞1% NSCLC患者的OS。

近期，多项研究显示，抗PD1/PD-L1单药或联合CT一线治疗也有获益。多数情况下，主要结局（PFS或OS）明显改善，PD-L1高水平表达者获益更为明显。但是，对于PD-L1表达＜1% NSCLC患者的真正获益存在争议，且三种单抗并不一致。

PD-L1表达＜1%晚期NSCLC：抗PD-1/PD-L1+CT优于仅CT

发表在《J Cancer Res Clin Oncol》的该项meta分析，考察了抗PD-1/PD-L1+CT与仅CT一线治疗PD-L1表达＜1%或阴性晚期NSCLC随机试验的数据。

结局测量指标包括OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

IMpower（阿特朱单抗+CT）、Keynote（帕博利珠单抗+CT）和CheckMate（纳武单抗+CT）研究共纳入了2037例NSCLC患者（1246例PD-L1阴性；791例PD-L1表达＜1%）。

结果显示，抗PD-1/PD-L1+CT与OS（HR，0.75[95% CI，0.63～0.89]；p=0.0008）和PFS延长（0.72[0.65～0.80]；p＜0.0001）以及ORR更高（比值比2.06[1.50～2.83]；p＜0.0001）显著相关。

因此，对于PD-L1表达＜1%的晚期NSCLC，抗PD-1/PD-L1联合CT一线治疗的OS、PFS和ORR优于仅CT。

PD-L1表达＜1%晚期NSCLC：抗PD-1/PD-L1+CT可作为标准治疗

对于无EGFR突变或ALK易位的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗的有效性，已经逐渐被证实。

几项临床前研究显示，大多数CT药物有免疫刺激作用（Heinhuis et al. 2019），这为CT联合ICI提供了理论支持。在这一背景下进行的所有3期研究均显示，与仅CT相比，联合用药PFS和OS得到了显著延长。

基于该研究结果，可以考虑将ICI联合CT作为PD-L1表达＜1%晚期NSCLC患者新的标准治疗方案。

但是，仍然需要进一步研究来确定联合用药的最佳方案，从而让疗效最大化，同时让毒性最小化。另外，在临床实践中这些方案所涉及的药物成本及其所对生活质量的影响，也应继续评价，从而获得最佳平衡点。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Feb;146(2):441-448.
First-line PD-1/PD-L1 inhibitor plus chemotherapy vs chemotherapy alone for negative or < 1% PD-L1-expressing metastatic non-small-cell lung cancers
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31686247