78岁老奶奶，临床表现为心悸、手抖、体重下降5个月，结合实验室检查诊断为甲状腺功能亢进症。患者服用甲巯咪唑片约1个月后出现粒细胞缺乏伴发热，原因为何？如何治疗？

（一）病例介绍

患者女性，78岁。因“心悸、手抖5月，发热5天”入院。患者5个月前无明显诱因出现心悸、手抖，伴有怕热多汗、失眠、乏力、情绪焦虑、极易激惹，体重下降（64kg→49kg）。1个月前结合甲状腺功能测定诊断为“甲状腺功能亢进症”，给予甲巯咪唑10mg tid及美托洛尔25mg bid治疗，其间每周监测血常规，白细胞及中性粒细胞计数均在正常范围内。患者自觉上述不适症状改变不明显。5天前出现发热，WBC 2.73×109/L，NEUT 1.20×109/L，胸片未见明显异常，停用甲巯咪唑片，同时应用利可君及维生素B4治疗。1天前就诊于我院急诊，诊断为“甲状腺功能亢进症，粒细胞缺乏症”，给予重组人粒细胞刺激因子注射液150μg皮下注射及厄他培南1g静脉滴注治疗。为进一步治疗收入院。

入院查体：血压120/70mmHg，神志清，皮肤潮，双肺呼吸音清，心律齐，心率78次/分，腹软，双下肢不肿。入院后完善检查：WBC 1.45×109/L，NEUT 0.08×109/L；甲状腺功能：促甲状腺素0.004IU/ml↓，血清游离甲状腺素3.522ng/dl↑，血清游离三碘甲腺原氨酸14.40pg/ml↑。降钙素原0.11ng/ml；痰：荧光法抗酸染色阴性，难辨梭菌毒素测定CDAB阴性。

（二）病例特点

患者老年女性，临床表现为心悸、手抖、体重下降5个月，结合实验室检查诊断为甲状腺功能亢进症。患者服用甲巯咪唑片约1个月后出现粒细胞缺乏伴发热，考虑为严重的药物不良反应。

（三）治疗要点和治疗经过

1.甲状腺功能亢进治疗方案的选择

临床上，白细胞计数＜2.0×109/L，绝对中性粒细胞数≤0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症。甲状腺功能亢进患者合并粒细胞缺乏或者减少的主要原因有甲状腺功能亢进本身所致和治疗药物所致。甲状腺功能亢进属于抑制性T淋巴细胞功能缺陷所致的一种器官特异性自身免疫病。由于甲状腺功能亢进患者体内产生了针对白细胞的抗体、抗中性粒细胞胞质抗体，导致白细胞的破坏增多而使白细胞减少。此外，甲状腺功能亢进时体内产生大量甲状腺素抑制骨髓正常的造血功能，导致白细胞减少，以及大量甲状腺激素可以导致白细胞的分布异常，造成外周血白细胞减少。但是患者在治疗之前及治疗过程中一段时间内的白细胞和粒细胞计数正常，因此甲状腺功能亢进本身导致的可能性较小。患者服用治疗甲状腺功能亢进的药物甲巯咪唑片后出现了中性粒细胞数严重减低，考虑为药物相关性粒细胞缺乏症。抗甲状腺药物引起的粒细胞减少常出现于用药后的2～3个月内，个别病例用药后期发生，也可见于全程中的任何时间。以甲巯咪唑常见，丙硫氧嘧啶次之。

甲状腺功能亢进的主要治疗方案包括药物治疗、131 I放射性核素治疗及手术治疗三类。患者服用甲巯咪唑片出现粒细胞缺乏严重的不良反应，不建议继续服用。丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑有约30%的交叉反应，且患者目前处于急性超敏反应期，改用丙硫氧嘧啶再发粒细胞缺乏风险较高，因此不再使用药物治疗。手术治疗需要药物治疗控制甲状腺激素水平至正常时才能进行，目前暂不考虑。结合患者病情考虑131 I放射性核素是最为适宜的治疗方案。

2.粒细胞缺乏的治疗

在甲状腺功能亢进治疗过程中应密切观察血常规，严密观察外周血中白细胞的变化对预防粒细胞减少症的发生和甲状腺功能亢进的治疗具有重要意义。一般而言，在接受抗甲状腺药物治疗时的患者初治期，需每周查白细胞计数及分类1～2次；在用维持量时，每个月复查1次血常规。

对于治疗过程中出现的粒细胞缺乏，应积极处理。立即停药，给予重组人粒细胞刺激因子来促进白细胞的恢复。出现发热时考虑有合并感染的可能，粒细胞缺乏患者继发感染的病原菌中革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌分布无明显差异，因此在早期经验性用药最好选择高效、广谱抗生素，待获得病原学依据后及时调整用药。厄他培南粉针是一种新型碳青霉烯类抗生素，属于广谱抗生素，适合粒细胞缺乏伴感染患者的治疗，但需要注意的是，厄他培南的抗菌谱不包括铜绿假单胞菌。

3.治疗经过

患者经过升白及抗感染治疗，WBC 11.08×109/L，NEUT 6.11×109/L，体温36.5℃，无咽痛、无咳嗽、咳痰。停用重组人粒细胞刺激因子注射液，将注射用厄他培南改为头孢呋辛0.25g bid口服，治疗后无感染指征。口服美托洛尔25mg bid控制心率，营养支持等对症治疗后，患者一般情况可。停用甲巯咪唑片后患者手抖、高代谢等甲状腺功能亢进症状明显，故考虑行131 I治疗。

（四）治疗体会

对于甲状腺功能亢进药物治疗的患者，要密切监测患者体温、血常规等指征，警惕出现药物性不良反应。药师应对患者进行充分的用药教育。若出现发热、白细胞或粒细胞降低等症状，应立即停药，给予升高白细胞、抗感染等治疗。

（五）专家点评——李大魁

甲巯咪唑引起粒细胞减少早有所知。本例的价值在于发生此不良反应后病人的处理方法。一方面可以升高白细胞，但甲状腺功能亢进的控制药物可选择余地很小，且不良反应有所交叉。因此放弃药物治疗，改用放射治疗是恰当选择。

参考文献

[1]Warnock AL，Cooper DS，Burch HB.Life-Threatening Thyrotoxicosis：Thyroid Storm and Adverse Effects of Antithyroid Drugs.Congestive Heart Failure，2014，130（139）：20.
[2]Nakamura H，Miyauchi A，MiyawakiN，et al.Analysis of754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over30 years in Japan.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2013，98（12）：4776-4783.
[3]Mutharasan P，OatisW，Kwaan H，etal.Delayed antithyroid drug-induced agranulocytosis. Endocrine Practice，2012，18（4）：e69-72.
[4]Kobayashi S，Noh JY，Mukasa K，et al.Characteristics of Agranulocytosis as an Adverse Effectof Antithyroid Drugs in the Second or Later Course of Treatment.Thyroid，2014，24 （5）：796-801.
[5]李舜，郭益静，陈力.重组人粒细胞集落刺激因子不良反应的文献分析.中南药学，2012，9（12）：932-936.
[6]金玲，张永红.粒细胞减少伴发热患者的抗感染治疗.临床药物治疗杂志，2011，9 （1）：12-15.
[7]王兰，欧阳净，杨佳丹.甲巯咪唑致粒细胞缺乏症1例并文献复习.临床合理用药，2012，5（6）：31-33.
[8]吴娇芬，吴光亮，马俐丽，等.甲亢伴粒细胞减少患者的药学服务切入点探讨.中国药师，2013（9）：1399-1401.

唐彦，北京协和医院药剂科主管药师，临床药师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：160-163
出版：人民卫生出版社