对于癌症患者来说，最恐惧的事大概就是脑转移了。如何预防脑转移发生或一发再发，成为一大挑战。2021年8月，美国学者发表在《Neurology》的一项系统评价和荟萃分析提示，VEGF抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）一级二级预防，能减少近三成脑转移。

VEGF和ICIs治疗脑转移有效 预防是否也有效是未知

成人脑肿瘤多因脑转移。脑转移的发生率正在增加，可能是因对癌症的治疗更有效延长了生存期所致。除了少数特例，全身化疗对脑转移的有效性最低。目前，尚无循证疗法用于脑转移的一级或二级预防。

全面了解全身各器官癌症向脑转移的机制，是制定有效的脑转移预防策略重要的第一步。对“种子和土壤”这一古老概念的新解释，提示血管生成和免疫监视在脑肿瘤进展中发挥核心作用。循环肿瘤细胞（种子）进入脑脉管系统或脑脊液后，与靶器官微环境（土壤）发生相互作用，包括上皮细胞到间充质细胞的转化、细胞粘附、免疫系统逃避、穿过血脑/血脑脊液屏障和促进血管生成，可让原发肿瘤细胞成功种植在大脑。

基于这一概念，一些试验已经证明了VEGF抑制剂和ICIs治疗脑转移有效。然而，迄今为止，还没有设计临床试验来探究其预防脑转移的可行性。

系统评价和荟萃分析：VEGF和ICIs可减少约30%的脑转移发生和复发

发表在《Neurology》的该系统评价和荟萃分析，对VEGF抑制剂和ICIs预防脑转移进展的作用进行了分析。

检索2000年1月1日～2020年6月1日的MEDLINE、EMBASE、Cochrane数据库、Google Scholar。纳入报告了成人全身性癌症使用和不使用VEGF抑制剂治疗后脑转移发生率的随机对照试验（RCTs），以及成人全身性癌症使用和不使用ICIs治疗后脑转移发生率的观察性研究（没有阐述ICI问题的RCTs）。使用二元随机效应模型，计算汇总相对风险（RR）。

通过检索VEGF和新发脑转移发病率，纳入7项研究（6212名乳腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌患者）。荟萃分析显示，与对照组相比，治疗组新的脑转移发生率较低（RR 0.71，95% CI:0.56～0.89，p=0.003）。

通过检索ICIs和新的脑转移发病率，发现8项研究（732例非小细胞肺癌或转移性黑色素瘤患者），ICIs用作放疗的辅助治疗。荟萃分析显示，与对照组相比，1年时，ICIs治疗组脑转移的发生率较低（RR 0.65，95%CI:0.49～0.88，p=0.005）。

评估贝伐珠单抗和ICIs作用证据的总体GRADE评分分别为高和中等。

因此，实体瘤患者预防脑转移，VEGF和ICIs可能发挥作用。

选择脑转移高风险患者 预防效果更理想且更经济

该项系统评价和荟萃分析证明，使用VEGF抑制剂贝伐珠单抗后首次脑转移风险降低29%，具有临床意义和统计学显著性，相似地，免疫介导（抗CTLA-4或抗PD-1）治疗患者复发性脑转移风险降低35%。多种肿瘤组织学（主要是非小细胞肺癌和乳腺癌）中存在一级预防获益。二级预防试验的大多数参与者为黑色素瘤（8项研究中有6项专门针对该组织学类型的患者）。

肿瘤脑转移对患者、家庭的生理、心理，以及整个社会和经济都会产生深远影响，鉴于此，这是一个潜在重要发现。随着脑转移（包括作为疾病复发的唯一部位）频率的增加，以及安全有效地管理脑转移的能力不足，预防可能会在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位。这种模式已经用在急性白血病、高危淋巴瘤和小细胞肺癌患者中。安全有效的预防性干预没有长期毒性，广泛适用于实体瘤，代表了巨大的未满足的治疗需求。

随着价值医疗在癌症患者管理中扮演着越来越重要的角色，了解预防脑转移的成本效果至关重要，同时也充满了方法学和道德上的挑战。

一方面，脑转移造成了惊人的经济负担，与无转移或转移到非神经系统部位的患者相比，单是每月总医疗成本就增加了20301美元。此外，脑转移患者多数都有严重功能丧失、残疾和生活质量下降，医疗之外的成本也巨大。据估计，与没有脑转移的肺癌患者相比，肺癌脑转移患者的医疗费用每6个月增加25579美元，工资损失每6个月增加2853美元，残疾患者每6个月增加2557美元，生产力损失每6个月高出4570美元。

另一方面，尽管已证明具有临床益处，但与常规化疗相比，ICIs和贝伐珠单抗对各种非神经系统系统癌症患者长期治疗的成本获益，尚未确定。该研究表明，使用VEGF抑制剂和ICIs对脑转移一级和二级预防可行，但是最佳方案、给药时间和治疗持续时间仍不明确，终身治疗的潜在价值仍有待确定。然而，重要的是，既往成本效果研究中纳入的许多试验考察了靶向治疗的价值，但并非由临床风险因素或生物标记物驱动。

但在该研究中，在一级预防（贝伐珠单抗和非贝伐珠单抗治疗）队列中，脑转移频率非常低（4.4%）。根据已知的增加脑转移风险的特征（例如，曾发生过脑转移）来选择患者，在二级预防（CTLA-4和PD-1抑制剂治疗和未治疗）队列中，该频率（59.1%）显著增加，预防的有效性提高。对生物标志物（临床、影像学和分子生物学）的全面了解提高了预测脑转移发生可能性的能力。例如，已知ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，以及HER2阳性和三阴性乳腺癌患者，脑转移风险增加。

通过循环肿瘤DNA（ctDNA）和相关甲基化模式、蛋白质组学特征的分析和细胞外囊泡特征，可能进一步提高预测脑转移进展的能力，使其更加准确和经济。

总之，该系统评价和荟萃分析，主要基于II类和III类研究，VEGF抑制剂贝伐珠单抗和各种ICIs可能在脑转移一级和二级预防中发挥作用。在乳腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌患者中，贝伐珠单抗降低约30%的新发脑转移风险，而ICIs在因转移性黑色素瘤或非小细胞肺癌脑转移而接受立体定向放射外科治疗的患者中，产生了惊人相似的脑转移相对风险降低（35%）效果。但需要设计高质量前瞻性研究来验证这些干预措施预防脑转移的能力。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2021 Aug 11;10.1212/WNL.0000000000012642.
VEGF and Immune Checkpoint Inhibition for Prevention of Brain Metastases: Systematic Review and Meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34380750/