免疫治疗时机有讲究！2021年12月，发表在《Lancet Oncol》的一项纵向研究显示，对于晚期黑色素瘤患者，相比夜晚，白天输注免疫检查点抑制剂疗效更好。

背景：适应性免疫系统对昼夜节律的依赖性是一个具有潜在治疗意义的新兴研究领域。本研究的目的是确定免疫检查点抑制剂特定输注时间模式是否会改变黑色素瘤的治疗效果。

方法：MEMOIR（Melanoma Outcomes Following Immunotherapy）是一项纵向研究，纳入一个三级癌症中心（美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所）所有接受伊匹木单抗、纳武利尤单抗或帕博利珠单抗或其联合治疗的黑色素瘤患者。在本分析中，研究者从MEMOIR数据库中收集了2012年至2020年确诊为IV期黑色素瘤的成人（年龄≥18岁）患者数据。排除接受少于4次输注的患者。患者使用标准治疗剂量，是否调整剂量由治疗医师自行决定。主要结局指标是总生存期，定义为任何原因的死亡，并从首次输注免疫检查点抑制剂之日起进行索引。使用Cox回归，并根据年龄、东部肿瘤协作组的体能状态、血清乳酸脱氢酶浓度、糖皮质激素和接受放疗情况进行倾向评分匹配，计算了总生存期与16：30后（一个复合时间临界值，源自免疫昼夜节律的开创性研究，代表晚上的开始）免疫检查点抑制剂输注比例之间的相关性。还评估了导致免疫检查点抑制剂改变或停用的治疗相关不良事件。

结果：2012年1月1日至2020年12月31日，481例黑色素瘤患者在研究中心接受了免疫检查点抑制剂治疗，其中299例患者患有IV期疾病，并被纳入本研究；中位随访时间为27个月（IQR 14～47）。在完整的未经匹配的样本中，102（34%）例患者为女性，197（66%）例患者为男性，中位年龄61岁（IQR 51～72）。16：30后，免疫检查点抑制剂输注每增加20%（在患者接受的所有输注中），总生存期风险比（HR）为1.31（95% CI 1.00～1.71；p=0.046）。

进一步进行倾向性评分匹配，16：30后接受和未接受至少20%免疫检查点抑制剂输注各73例，54例[37%]为女性，92例[63%]为男性，中位年龄为58岁[IQR 48～68]），结果表明，晚上输注至少20%的患者总生存期较短（中位4.8年[95% CI 3.9～不可估计] vs未达到；HR 2.04[1.04～4.00；p=0.038]）。无论对包括（HR1.80[1.08～2.98；p=0.023]）还是不包括（2.16[1.10～4.25；p=0.025]）完全不匹配研究样本的多变量比例风险校正，该结果均保持稳健。最常见的不良事件是结肠炎（299例患者中54例[18%]）、肝炎（27例[9%]）和垂体炎（15例[5%]），未发生治疗相关死亡。

阐释：本研究的结果与越来越多的证据一致，即在晚上刺激适应性免疫应答不如在白天刺激时强烈。尽管需要免疫检查点抑制剂输注时间的前瞻性研究，但在晚期黑色素瘤的多学科治疗中，可以考虑在下午3点之前安排输注。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2021 Dec;22(12):1777-1786.
Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34780711/