在普通人群中，端粒长度缩短是衰老的标志，很多老年病也和端粒变短有关。2021年12月，瑞士、荷兰和西班牙学者发表在《J Infect Dis》的一项超过17年的纵向研究表明，在HIV感染者（PWH）中，如果未及时启动抗逆转录病毒治疗（ART），端粒长度明显缩短，成功病毒抑制后端粒长度不再变化。

HIV感染者端粒长度较短衰老加速 ART启动短期可增加长度

随着年龄的增长，端粒长度缩短。在普通人群中，端粒长度较短与冠状动脉疾病（CAD）和全因死亡相关。有研究报告，在PWH中，端粒长度较短与CAD事件、代谢综合征和神经认知障碍存在相关性。与HIV阴性者相比，PWH端粒长度较短，这可能加速或加重衰老，并增加年龄相关疾病风险。

PWH中端粒长度缩短的机制可能为，与持续免疫激活和免疫衰老相关的病毒复制不受控制，HIV蛋白和某些抗逆转录病毒药物对端粒酶（参与维持端粒长度的主要酶）的抑制。PWH中端粒长度缩短，很大一部分可能发生在HIV感染早期，尤其是HIV血清转化期间。研究者最近报道，对于原发性HIV感染患者，与早期ART相比，ART延迟几周与端粒长度显著和持续缩短相关。

纵向研究表明，在慢性HIV感染患者中，在96周的随访中，启动ART可能与端粒长度增加有关。在ART＞96周期间端粒长度是否持续增加，目前尚不清楚，也没有纵向研究比较同一个体ART开始前后端粒长度的变化。

队列研究：未治疗期间端粒长度显著缩短 长期抑制性ART期间长度未变

发表在《J Infect Dis》的该研究，对107例瑞士HIV队列研究参与者，通过定量PCR测量了抑制性ART之前和期间外周血单核细胞端粒长度的变化。

应用混合效应多层回归，获得纵向端粒长度动力学的单/多变量估计，包括年龄、性别和CD4:CD8比例。评估了单个抗逆转录病毒药物和个体端粒长度-多基因风险评分（TL-PRS；基于239个单核苷酸多态性）对798名参与者端粒长度的影响。

PWH未经治疗期间（中位观察期，7.7[四分位距，IQR，4.7～11]年），端粒长度显著下降（中位-2.12%/年；IQR，-3.48%～0.76%/年；p=0.002）。

在抑制性ART治疗期间（中位观察期，9.8[IQR，7.1～11.1]年），没有端粒长度下降或增加的证据（中位+0.54%/年；IQR，-0.55%～+1.63%/年；p=0.329）。TL-PRS有助于预测端粒长度变化（总体p=0.019），但特定抗逆转录病毒药物没有（所有p＞0.15）。

因此，在PWH中，端粒长度与个体多基因风险评分相关。慢性HIV感染者未经治疗期间端粒长度显著下降，抑制性ART治疗期间并非如此。

成功ART早期减少端粒损耗 可能因免疫细胞转移带来获益

该研究有5个主要发现：

第一，PWH未经治疗期间伴随着端粒长度显著下降（端粒长度损耗中位值，2.12%/年），无证据表明男性和女性存在差异。

第二，抑制性ART长期治疗期间，未发现端粒长度进一步变化的证据。这表明，成功的ART可以显著减少端粒长度损耗，但在近10年的抑制性ART治疗期间，也未发现端粒长度增加的任何证据。

第三，由于在考虑多个HIV相关和免疫学变量时，未发现任何证据表明ART前或抑制性ART期间出现任何相关的作用改变，所以该结果可靠。

第四，在扩展研究人群中，多基因风险评分不利与端粒长度较短相关，尤其是在未经治疗期间。

第五，无论使用何种抗逆转录病毒药物，抑制性ART对端粒长度损耗都有有益影响。

既往证据表明，与普通人群相比，PWH患者的端粒长度较短。该研究证实并扩展了其他研究者和本研究研究人员既往的报告：在HIV血清转化期间、最初HIV感染ART开始延迟，以及慢性HIV感染未经治疗或次优治疗期间，端粒长度显著下降。这些临床情况的每一个都对应强烈的免疫激活期。

有研究表明，开始ART后，记录到ART 96周后端粒长度增加，ART对衰老生物标志物有益，T淋巴细胞的细胞转变有助于端粒长度增加。在同样的研究中，ART开始前出现的表观遗传年龄加速，在抑制性ART后96周和4年减少。这些扩展研究结果发现，在近8年的中位观察期内，HIV感染未经治疗期间，端粒长度下降中位数为-2.12%。

研究者发现，在相同的个体中，抑制性ART期间，端粒长度中位值没有进一步下降。此外，排除实现病毒抑制之前的ART开始早期（中位数，1.31年），在中位近10年的抑制性ART持续时间内，没有发现端粒长度增加的证据。因此，既往注意到的ART开始后的96周内端粒长度增加，可能代表了由于免疫细胞转移带来的ART开始早期的获益。

然而，该研究中，无任何证据表明抑制性ART 10年期间，ART开始后早期端粒长度的增加必然会持续。对于普通人群，流行的观念是端粒长度在10年内下降，但鲜有大型和纵向研究，并且在整个成年人生命中端粒长度下降可能不是严格的线性关系。在一项大型纵向研究（4576人）中，近一半的参与者在10年内记录到端粒长度增加。

总之，该研究表明，在PWH近8年未经治疗期间，端粒长度显著下降，与个体TL-PRS显著相关。当对相同参与者纵向观察时，在抑制性ART期间端粒长度是稳定的，没有证据表明在病毒抑制后近10年内端粒长度进一步下降或增加。HIV感染未治疗和抑制性ART对端粒长度变化的影响似乎很大，因此与临床相关。抑制性ART有助于保持端粒长度，可能对PWH的生物老化和衰老相关合并症的风险有利。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Infect Dis. 2021 Dec 15;jiab603. doi: 10.1093/infdis/jiab603.
Telomere Length Declines In Persons Living With HIV Before Antiretroviral Therapy Start But Not After Viral Suppression: A Longitudinal Study Over >17 Years
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34910812/