亚甲蓝（MB）已被测试为难治性脓毒性休克患者的救援疗法。然而，缺乏关于MB作为辅助治疗及其最佳时机、给药和安全性的证据。

2023年3月，墨西哥和智利学者发表在《Crit Care》的一项随机对照试验，考察了早期辅助MB治疗脓毒性休克患者的效果。

MB恢复血管调节的既往研究有局限性

脓毒症是宿主对感染的失调反应，其特征为内皮功能障碍导致血管通透性增加、一氧化氮（NO）代谢异常、血管舒张以及其他全身性紊乱。除了抗生素，拯救脓毒症运动（SSC）指南建议将早期液体复苏作为管理的基石；然而，仅一半患者对快速补液有反应，其血液动力学影响是短暂的，有时持续时间短至10分钟；因此，需要血管升压药来改善器官灌注。去甲肾上腺素是首选，但高剂量会增加不良反应的风险，如快速心律失常、心肌功能障碍、外周缺血，甚至免疫抑制。因此，最近提出了一种针对参与血压调节和内皮功能的不同系统的药物组合。这种“多模式策略”可以帮助恢复组织灌注，同时降低单一药物的潜在毒性。

MB是诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及其下游酶可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的特异性抑制剂。通过其间接升压作用，它已被证明在NO上调的条件下恢复血管调节。然而，大多数临床研究都是针对体外循环（CPB）后的血管麻痹进行的，这是另一种类似于脓毒症的血管舒张性休克。

随机对照试验：24小时内开始MB可减少脓毒性休克患者血管升压药停用时间

发表在《Crit Care》的本研究，旨在评估脓毒性休克患者早期辅助MB能否缩短血管加压药停药时间。

在这项单中心、随机对照试验中，根据Sepsis-3标准将脓毒性休克患者分为MB组或安慰剂组。主要结局为在第28天停止使用血管升压药的时间。次要结局包括28天时无血管升压药的天数、使用机械呼吸机的天数、在ICU和医院的住院时间以及28天死亡率。

在91名随机患者中，45人被分配至MB组，46人被分配至安慰剂组。与对照组患者相比，MB组停用血管升压药的时间更短（69h[IQR 59～83]vs 94h[IQR 74～141]；p＜0.001），第28天时无血管升压药天数增加1天（p=0.008），ICU住院时间缩短1.5天（p=0.039），住院时间缩短2.7天（p=0.027）。使用机械呼吸机的天数和死亡率相似。没有与MB给药相关的严重不良反应。

在脓毒性休克患者中，在24小时内开始MB可减少血管升压药停用时间，并增加28天时无血管升压药的天数。它还缩短了在ICU和医院的住院时间，无不良反应。本研究支持在更大规模的随机临床试验中进一步研究MB。

未来研究方向

本研究结果的临床意义可能会将当前对MB作为一种救援疗法的理解转变为疾病早期的辅助疗法。由于其安全性、更广泛的可及性和相比其他儿茶酚胺保留剂更低的成本，MB可以作为一种多模式策略中的可行疗法，以维持平均动脉压（MAP）并改善组织灌注，同时降低高剂量血管升压药的风险。

据研究者所知，这是在脓毒性休克患者中比较MB与安慰剂的最大型RCT。在Kirov等人2001年的研究中，将20名脓毒性休克患者随机分为安慰剂组或2 mg/kg MB的推注组，然后连续输注4小时，总剂量为5.75 mg/kg，随访患者24小时。尽管对照组有更多患者死亡（7 vs 3），MB组的血管升压药支持持续时间更短（71h vs 93h），这些差异不显著。

2002年，Memis等人将30名脓毒性休克患者随机分为安慰剂组或在6小时内输注3 mg/kg的MB组，随访48小时。结果发现，细胞因子水平或任何其他相关结局无差异；尽管如此，研究人员报告MB组患者MAP显著但短暂的增加。

在这两项有前景的研究发表后不久，一项纳入797名脓毒性休克患者的大型III期、多中心RCT发表。López等人将患者随机分为安慰剂组或NOS抑制剂N（G）-甲基-L-精氨酸盐酸盐（546C88）组。由于28天心血管原因死亡率显著增加10%，该研究提前终止。这似乎已经停止了对NO抑制研究的热情；然而，值得注意的是，该分子是非选择性的，同时抑制诱导型和组成型NOS（与选择性抑制诱导型的MB不同）。

即使在脓毒症中，保留组成型同种型对于维持体内平衡也是重要的；例如，改善微循环流量，增加缺血区域的血流量，清除氧自由基，增强巨噬细胞对微生物的杀伤作用。据推测，NO的整体抑制与脓毒症的有害影响（脓毒症可导致器官损伤加速）相关；因此，由MB提供的NO级联内的更下游的抑制可能是更好的方法。根据这些假设，在最近的一项系统评价和荟萃分析（汇总了观察性和RCT研究）中，MB与死亡率降低相关。

总之，本研究结果支持MB作为脓毒性休克患者早期辅助治疗的持续研究，在更大规模的多中心随机临床试验中证实其潜在获益。

（选题审校：姜丹 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Crit Care. 2023 Mar 13;27(1):110.
Early adjunctive methylene blue in patients with septic shock: a randomized controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36915146/