脓毒症引发低血压患者的早期复苏，限制性液体策略与自由液体策略孰优孰劣，争论多年。

2023年1月，美国学者发表在《N Engl J Med》的Crystaloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis（CLOVERS）研究提示，二者或不分伯仲。

限制性与自由液体策略均利弊共存 尚未决出高下

脓毒症休克和脓毒症性低血压患者，常用的初始治疗是静脉输液复苏。脓毒症患者输液治疗，目标是增加因血管网络扩张而发生的衰竭或血管内液体体积的功能性减少。这种方法可以增加大血管灌注（例如，每博输出量和心输出量）和微血管灌注（如，毛细血管血流）以及对抗器官灌注不足，而这是脓毒症病理生理学中的一个因素，从而推动在实践中实施复苏。然而，静脉输液复苏会给肺和其他器官造成稀释性凝血病、液体过载和病理性水肿。

血管加压药可诱导小动脉和小静脉收缩和增加心脏收缩力，也常用于治疗灌注不足。血管加压治疗也可带来风险，包括血管收缩导致组织缺血、心脏负荷增加和心律失常。几十年来，临床医生一直使用这两种疗法，常是联合使用，为脓毒症诱导的灌注不足患者提供支持治疗。在脓毒症性低血压患者的早期治疗中，指导静脉输液或血管升压药使用的数据有限。

既往研究表明，早期识别脓毒症和低血压或休克，有助于提供治疗改善预后，强调了迅速采取行动这一关键需求。尽管在脓毒症休克管理的初始复苏阶段，给予大量液体（自由液体策略）是常见做法，但这是基于低质量证据。最近一项对ICU患者的随机临床试验，对于限制性复苏方法和自由复苏方法进行比较，两组的90天死亡率或其他结局没有差异，尤其是在复苏早期。

CLOVERS研究：两种输液策略90天出院前死亡率相似

发表在《N Engl J Med》的CLOVERS研究，是在美国60个中心进行的非盲、优效性试验，对限制性液体策略（早期使用血管加压药）与自由液体策略进行了比较。

将患者随机分配到限制输液策略组（优先使用血管加压药和较低静脉输液量）或自由输液策略组（在使用血管加压药之前优先使用较高量静脉输液），共24小时。

在达到脓毒症性低血压标准（对最初使用1～3升静脉输液治疗无效）后4小时内，对患者随机分组。

共入组1563例患者，限制输液组782例，自由输液组781例。

在24小时期间，限制输液组静脉输液少于自由输液组（中位数差，-2134 ml），而限制输液组使用血管加压药的时间更早、更普遍、持续时间更长。

在90天出院前，限制输液组109例患者（14.0%）和自由输液组116例患者（14.9%）因任何原因死亡（估计差，-0.9个百分点；95% CI，-4.4～2.6；P=0.61）；限制输液组5例患者和自由输液组4例患者数据删失（失访）。

两组报告的严重不良事件数量相似。

因此，在脓毒症性低血压患者中，对于90天出院前的死亡率，限制输液策略并未显著低于（或高于）自由输液策略。

研究结果不宜外推至容量过载或容量耗竭患者

许多观察性研究评估了液体体积与结局的相关性；然而，这些研究有观察性设计所固有偏倚的局限性，特别是适应证偏倚，即病情较重患者倾向于接受更多液体量。既往在资源有限的条件下进行的随机对照试验表明，相比自由输液，限制性输液结局更好，但外推到资源丰富的条件下结局如何，尚不清楚。

最近，ICU脓毒症休克输液治疗保守与自由（CLASSIC）研究将限制性输液与标准输液进行比较。在初次复苏后已入住ICU的患者中，标准输液组给予的液体量更大，但90天全因死亡率无差异。

本研究几乎只招募了初次出现在医院急诊科的脓毒症患者，而CLASSIC II研究则纳入许多在入住ICU和研究注册之前已在病房（34%）或手术室（23%）接受过治疗的患者。

CLOVERS研究的结果表明，优先选择以血管加压药为主或以输液为主的方法，以患者为中心的结局相似。本研究关注了治疗方法没有明确这一临床环境下更广泛的脓毒症性低血压患者群体。参加本研究的患者代表了因脓毒症性低血压而住院这一类型患者；研究者希望结果能推广到这一类型患者。

本试验要求临床医生决定患者的参与资格，评估为不适合随机分组到任一试验组的患者未入选，因此试验结果可能无法推广到未研究的患者亚组，例如容量过载或容量耗竭患者。本研究也没有识别出任何预先设定的、更可能从一种或另一种方法中获益的患者特征。如果根据更复杂的使用临床或生物学测量指标（例如，生物标志物来分类亚表型）方法定义的亚组，可能存在一种方法相对于另一种方法具有更优治疗效果。未来，建议可评估这些类型亚组和不同治疗的效果。

总之，这项研究发现，在对1～3升静脉输液初始治疗无效的脓毒症性低血压患者中，限制输液策略（早期使用血管加压药）组的90天出院前死亡率并未显著低于（或也未高于）自由输液策略组。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med. 2023 Jan 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212663.
Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36688507/