垂体生长激素瘤初诊断常规结肠镜筛查发现结肠癌，及时手术治疗。术前使用生长抑素类似物，呼吸道软组织阻塞症状改善，GH、IGF-1下降，垂体瘤体积缩小。经蝶垂体瘤术后生化缓解，未见病灶残留。肢端肥大症患者术前是否需要使用生长抑素类似物？肢端肥大症是否必须行结肠镜筛查？

【病例简介】

患者，女，62岁。因“发现血糖、血压升高伴面容渐改变1年余”入院。患者入院前1年常规体检发现空腹血糖7.2mmol/L，血压140/90mmHg，血糖未予特殊处理，口服某中西药复方制剂降压片治疗高血压，血压控制在130/80mmHg左右。随后1年内自觉容貌改变，眉弓突出，鼻唇肥厚，手指粗大，打鼾，鞋码由37码增大至39码，伴易怒，双眼视力下降。无头痛，无视野缺损，无鼻塞流涕，无乏力、恶心、呕吐。

否认糖尿病、高血压及肿瘤家族史。

体格检查：身高158cm，体重60kg，BMI 24.0kg/m²；眉弓突出，鼻唇肥厚，下颌前突，牙缝增宽。双侧甲状腺未及肿大，未触及结节。双肺呼吸音清，心率90次/分，律齐，腹软无压痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿，手、足掌肥厚，手指、足趾末端粗大。

【实验室及辅助检查】

HbA1c：7.7%。
血脂：TC 6.39mmol/L↑，TG 3.52mmol/L↑。
垂体各轴激素：IGF-1 1088μg/L↑；血皮质醇（上午8:00）16.60μg/dl；TSH、TT3、TT4均正常；LH 14.9IU/L，FSH 33.7IU/L，PRL 5.38ng/ml。
甲状腺B超：甲状腺两叶结节，部分伴囊变。
肺功能检查：吸气肌和呼气肌肌力减退，呼吸中枢驱动力增高，肺弥散功能轻度减退。
骨密度：低骨量，腰椎正位骨密度低于正常，T值−1.9，Z值−0.3。
垂体增强磁共振（图1A）：鞍区异常信号占位，T1WI以低信号为主，边缘清晰，可见明显的“腰身”征，垂体柄左移。肿块向上生长压迫视交叉，与右侧海绵窦关系密切。增强扫描肿块呈不均匀强化，最大层面大小为17mm×13mm×17mm。放射学诊断：鞍区占位，考虑垂体大腺瘤。

图1 垂体增强磁共振
A.治疗前；B.奥曲肽治疗3个月；C.手术后3个月；D.手术后1年

【内分泌功能试验】

高糖抑制试验中GH的谷值为5.07μg/L。

奥曲肽敏感试验（奥曲肽100μg皮下注射前后每小时采血测定GH），0、1、2、3、4、5、6小时结果分别是12.2、1.0、0.3、0.2、0.4、0.5、0.7μg/L。

【诊治经过】

功能诊断：

根据患者肢端肥大症状体征、高糖抑制试验显示GH不能被抑制、IGF-1升高，垂体增强磁共振提示大腺瘤，垂体生长激素大腺瘤明确。

评估垂体其他各轴功能均正常，也不考虑混合瘤。

并发症评估：

①口服葡萄糖耐量试验和糖化血红蛋白结果提示糖尿病，考虑为继发于肢端肥大症的特殊类型糖尿病，治疗予二甲双胍0.5g，每日2次，联合瑞格列奈1mg，每日3次控制血糖；②胆固醇6.39mmol/L↑，甘油三酯3.52mmol/L↑，予阿托伐他汀调脂；③考虑继发性高血压，考虑到术后可能缓解，暂未调整降压方案；④甲状腺B超检查提示甲状腺两叶结节，部分伴囊变，定期随访甲状腺B超；⑤建议患者行肠镜检查筛查结肠息肉及结肠癌，患者要求回当地医院进行；⑥其他相关检查：肺功能检查和骨密度检查见上述。

同时行奥曲肽敏感试验，结果显示GH抑制达90%以上，提示患者对生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSAs）治疗敏感。

【MDT讨论与临床决策】

问题：术前是否使用奥曲肽治疗？

内分泌科意见：

肢端肥大症的治疗方法有手术、药物、放疗等。经蝶窦手术是绝大部分患者的首选方案，目前患者奥曲肽敏感试验提示患者可能对SSAs治疗较为敏感，且打鼾症状明显提示存在上呼吸道软组织阻塞，可考虑手术前使用SSAs治疗改善呼吸道并发症，增加手术安全性。

神经外科意见：

SSAs可以迅速减轻软组织肿胀，降低麻醉插管相关并发症风险；也可以改善并发心衰患者的心功能，提高麻醉安全。该患者呼吸肌肌力减退，建议术前使用长效奥曲肽治疗，提高麻醉安全。

临床综合分析与决策：

予注射用醋酸奥曲肽微球20mg肌内注射，每月1次，建议治疗3个月。

【随访与预后】

出院后院外行结肠镜检查提示乙状结肠癌，病理提示（乙状结肠）浅表黏膜内腺体高度不典型增生，局灶考虑癌变（高级别上皮内瘤变）。首次出院后1个月回华山医院行“乙状结肠癌根治术”治疗。术前查IGF-1、GH正常。术后病理：（乙结肠）隆起型腺癌，Ⅱ级，侵及黏膜下，上、下切缘未见肿瘤累及，肠周有淋巴结7枚，其中1枚见癌转移（1/7）。术后1个月开始予静滴奥沙利铂200mg d1+口服替吉奥2粒（每日2次）d1～d14方案化疗。继续每月长效奥曲肽治疗。

长效奥曲肽治疗3个月后复诊，鼻唇肥厚、打鼾、手指肿胀较前减轻；IGF-1正常（图2），高糖抑制试验GH可被抑制（见表1）；垂体MRI提示垂体瘤较前缩小（见图1B）。OGTT空腹血糖6.7mmol/L，2小时血糖10.6mmol/L，糖化血红蛋白6.1%，调整降糖方案：停用瑞格列奈，改为二甲双胍0.5g，每日3次。停用降压药后血压控制可，复查血脂达标，暂停降压、降脂药治疗。

图2 IGF-1变化趋势

表1 治疗前后高糖抑制试验结果

【经验与体会】

（一）肢端肥大症患者结肠镜筛查的必要性

肢端肥大症由于GH长期过度分泌可导致全身软组织、骨和软骨过度增生，引起面容改变、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变等。此外，垂体肿瘤压迫症状、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及结肠癌等恶性肿瘤发生率也会相应增加[1]。肢端肥大症患者就诊时病程可能已达数年甚至10年以上。临床上，诊断和治疗的延误会使并发症发生率明显增加。

由于肢端肥大症患者的GH及IGF-1升高，其中IGF-1有促进有丝分裂和抗凋亡的作用[2]，肢端肥大症患者直结肠腺瘤患病率增加。其中增生性腺瘤的患病风险增加8倍，结肠癌的患病风险增加了7.4倍[2，3]。2014美国临床内分泌医师学会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）指南[4]推荐在诊断为肢端肥大症后患者需进行结肠镜筛查；首次结肠镜正常且经治疗IGF-1水平正常的，每10年复查一次肠镜；首次肠镜发现息肉或/和持续IGF-1升高的，需每5年进行一次肠镜检查。

本例患者首次诊断确诊肢端肥大症后进行结肠镜筛查，发现结肠新生物，病理提示（乙状结肠）浅表黏膜内腺体高度不典型增生，局灶考虑癌变（高级别上皮内瘤变）。遂行外科手术治疗，术后病理（乙结肠）隆起型腺癌，Ⅱ级并行术后化疗。及时合理的筛查有助于患者的早期诊断和早期治疗，改善预后。

（二）生长抑素类似物在肢端肥大症治疗中的价值

2014年AACE指南[4]推荐，肢端肥大症的治疗方法有手术、药物、放疗。经蝶窦手术是绝大部分患者的首选方案。放疗作为辅助疗法，用于手术、药物治疗后仍有活动性病变的患者。

用于治疗肢端肥大症的药物有三类：多巴胺受体激动剂，包括溴隐亭、卡麦角林；生长抑素类似物（SSA），包括奥曲肽长效制剂、兰瑞肽；生长激素受体拮抗剂，培维索孟。生长抑素可通过生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）抑制垂体释放GH；SSTR有5个亚型，其中垂体生长激素腺瘤主要表达SSTR2和SSTR5；奥曲肽和兰瑞肽主要通过与SSTR2结合产生类似生长抑素的作用，抑制垂体瘤释放GH[5，6]。SSA还可以使垂体瘤体积缩小，通常出现在治疗后3个月内或者后续治疗中，但如果停药，肿瘤体积可能再次增大[7]。另外，肢端肥大症由于长期过量分泌GH导致全身软组织增生，包括口咽部软组织、舌头，引起睡眠呼吸暂停，咽喉软组织及声带肿胀增加麻醉并发症风险（插管困难、拔管延迟）；有部分患者可并发高输出量心衰、室性心律失常，也增加麻醉风险。SSA可以迅速减轻软组织肿胀，改善睡眠呼吸暂停，降低麻醉插管相关并发症风险；也可以改善并发心衰患者的心功能，提高麻醉安全[4]。

2014年AACE指南[4]、肢端肥大症共识工作组专家共识[7]推荐不能手术的患者首选SSA药物治疗，对2/3的患者有效；术后仍有GH/IGF-1升高推荐SSA治疗，如果有鞍区内的肿瘤残留则可以考虑再次手术；有严重并发症的（喉头黏膜增厚、睡眠呼吸暂停、心功能不全）推荐术前使用SSA治疗以降低手术风险。

本例患者手术前评估有上呼吸道阻塞症状，接受3个月长效奥曲肽治疗，打鼾症状明显改善，提示上气道阻塞好转，有利于后续两次手术麻醉中气管插管顺利进行。奥曲肽治疗后复查IGF-1正常，随机GH 0.6μg/L，高糖抑制试验GH谷值可至0.5μg/L，达到生化缓解；复查垂体增强MRI提示肿瘤较前片明显缩小。生化缓解、肿瘤缩小都对手术全切后的生化缓解起到一定作用。

结肠肿瘤症状常较隐匿，一旦出现症状再进行诊断常已处于晚期。肢端肥大症患者结肠肿瘤风险升高，对于肢端肥大症个体患者而言，肠镜筛查可以显著提高早期诊断率和治疗率；由本案例可以体会，肢端肥大症患者进行结肠镜筛查是十分必要的。手术前根据患者肿瘤大小、并发症情况（睡眠呼吸暂停、心功能不全）等给予长效奥曲肽治疗，可提高手术安全性。

【专家点评】

该病例为典型的垂体生长激素大腺瘤，患者术前存在呼吸肌肌力减退，呼吸道软组织增生，术前使用长效奥曲肽治疗3个月，呼吸道梗阻现象改善，垂体瘤体积缩小。肠镜筛查诊断出结肠癌及时手术治疗改善了患者的预后。

孙菲 撰写 鹿斌 指导

参考文献

［1］Ben-Shlomo A，Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am，2008，37（1）：101-122，viii.
［2］Lois K，Bukowczan J，Perros P，et al. The role of colonoscopic screening in acromegaly revisited：review of current literature and practice guidelines. Pituitary，2015，18（4）：568-574.
［3］Dutta P，Bhansali A，Vaiphei K，et al. Colonic neoplasia in acromegaly：increased proliferation or deceased apoptosis? Pituitary，2012，15（2）：166-173. ［4］Katznelson L，Laws ER Jr，Melmed S，et al. Acromegaly：an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab，2014，99（11）：3933-3951.
［5］Christof i des EA. Clinical importance of achieving biochemical control with medical therapy in adult patients with acromegaly. Patient Prefer Adherence，2016，10：1217-1225.
［6］Sherlock M，Woods C，Sheppard MC. Medical therapy in acromegaly. Nat Rev Endocrinol，2011，7（5）：291-300.
［7］Giustina A，Chanson P，Kleinberg D，et al. Expert consensus document：A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol，2014，10（4）：243-248.

（环球医学编辑：常路）

来源：《复旦大学附属华山医院垂体疑难病多学科诊治病例精选》
作者：叶红英 王镛斐
页码：38-43
出版：人民卫生出版社