免疫检查点抑制剂（ICI）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用日益广泛。但是，同时使用质子泵抑制剂（PPI），其影响是好是坏，各类观点都有，让人无所适从。2021年12月，韩国学者发表在《Int J Cancer》的一项基于人群的队列研究，再次进行了考察。

PPI对ICI治疗结局的影响 理论和研究结果都很矛盾

ICI已成为晚期NSCLC治疗的支柱；然而，同是晚期NSCLC患者，同样接受ICI，临床结局有天壤之别，仅20%～30%的患者实现客观缓解。

新证据表明，肠道微生物组可调节肿瘤对ICI的反应，肠道微生物组改变会对生存结局产生负面影响。有人担心使用PPI可能通过干扰胃酸和目标细菌，导致肠道微生物群失调，从而对ICI的疗效产生负面影响。

也有相反的观点存在，认为PPI具有抗癌特性。酸性细胞外微环境，可促进癌症进展并诱导免疫逃逸。因此猜测，PPI可以中和肿瘤微环境中的酸性，并增强肿瘤浸润淋巴细胞的活性，这表明在基于T细胞的癌症免疫治疗中，PPI具有临床潜力。

一项纳入转移性乳腺癌患者的II期随机对照试验（RCT）显示，与未使用PPI的化疗相比，埃索美拉唑联合化疗在客观缓解率（67.7% vs 46.9%，P=0.049）方面具有显著的临床获益。

鉴于这两种观点相互矛盾，因此对进一步的临床研究提出了很高的要求。迄今为止，一些报告PPI对ICI治疗结局影响的研究，结果相互矛盾，既有积极影响、无相关性，也有有害影响。这些不一致可能是由于样本量小和癌症类型不同造成。此外，从对RCT的事后分析到真实世界研究，可推广性尚不确定。

队列研究：ICI治疗的NSCLC患者 使用PPI全因死亡风险增加

发表在《Int J Cancer》的该项基于人群的队列研究，使用来自韩国全国医疗保健数据库的肺癌队列，探究了NSCLC患者同时使用PPI和ICI与不良预后的相关性。

识别出2963名ICI二线或后线治疗的≥IIIB期NSCLC患者。在ICI开始之日和前30天内使用PPI定义为同时使用PPI，不使用PPI定义为在此期间无PPI处方。

使用韩国的国家生命统计数据，通过倾向评分匹配Cox比例风险模型，评估同时使用PPI相关的全因死亡风险。

1:1倾向评分匹配后纳入1646名患者，与未使用相比，同时使用PPI与全因死亡风险增加28%相关（调整风险比[HR]1.28；95%置信区间[CIs]，1.13～1.46）。

当将分析局限于PPI新使用者时，观察到风险增加（调整HR=1.64；95%CI=1.25～2.17）。

亚组分析显示，使用PPI与病毒性肝炎患者死亡风险较高相关（调整HR=2.72；95%CI=1.54～4.78；P交互作用=0.048）。

因此，该研究表明，ICI治疗的NSCLC患者，使用PPI与不良预后相关。需要进行进一步开展前瞻性研究，以确定同时使用PPI和ICI的风险-获益情况。

肠道脆弱的患者 PPI的危害或更大

使用PPI对ICI治疗结局的影响，不仅各研究结果相互矛盾，二者之间有联系的潜在机制也是有利也有弊。PPI抑制胃酸分泌可能增加胃pH值，导致肠道微生物群改变。PPI降低了肠道微生物群中瘤胃球菌的负荷，这与ICI良好应答相关。但是，PPI可通过减少炎症细胞表达的促炎细胞因子和粘附分子的分泌，发挥抗炎作用，直接抑制免疫系统。

值得注意的是，在病毒性肝炎患者中，PPI对生存率的负面影响显著。鉴于病毒性肝炎与肠道菌群失调之间的致病关系，PPI的肠道菌群失调作用可能对肠道菌群脆弱的患者尤其有害。

回顾同时使用PPI和ICI与生存率降低相关性的研究，存在异质性。最近的一项纳入7项研究的系统评价报告，PPI与死亡风险无相关性（HR=1.05；95%CI=0.79～1.40）；然而，在不同癌症类型的患者中，同时使用PPI的作用相反，对黑色素瘤患者有益，而对NSCLC患者不利。虽然黑色素瘤和NSCLC患者使用PPI对临床结局的影响不一致的潜在机制尚待阐明，但有假设认为，PPI的免疫抑制作用可能更多影响易受感染（包括肺炎）的NSCLC患者的预后。

该研究中，尽管在各PPI累积剂量和持续时间亚组中，PPI使用都与死亡率升高相关，但未观察到不变的线性剂量效应关系。美国进行的一项研究报告称，PPI使用降低了微生物多样性。然而，该研究也没有发现PPI的剂量效应关系。

该研究中的剂量效应关系，可能受到随访期间死亡率的外部风险因素的时变影响，或者它可能反映了真实世界中剂量效应关系的复杂性，因患者个体易感性（例如医疗条件或遗传因素）不一，以及累积暴露的协同或拮抗效应所致。尽管如此，这种非线性相关性需要开展前瞻性研究进一步调查，以确定ICI与PPI同时使用与生存率降低的因果关系。

总之，晚期NSCLC患者PPI与ICI联合使用与不良预后相关。此外，使用PPI与病毒性肝炎患者死亡风险较高相关，这需要进一步研究。然而，鉴于回顾性数据的局限性，仍然需要进一步开展前瞻性研究来探究这种相关性的因果关系。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Int J Cancer. 2021 Dec 7. doi: 10.1002/ijc.33892.
Survival outcomes of patients with nonsmall cell lung cancer concomitantly receiving proton pump inhibitors and immune checkpoint inhibitors
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34877670/