免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，让无数挣扎在死亡线上的癌症患者重获新生。遗憾的是，不是每位癌症患者都有这份福气。目前，学者们绞尽脑汁想让其惠及更多人群。

2022年3月，发表在《Eur J Cancer》的一项大型回顾性队列研究显示，常用的降压药肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，或有这一能力，不过主要在两大系统癌症中发挥作用。

通过增加血管灌注 RAAS抑制剂或能为ICI治疗赋能

在很多种癌症中，ICIs都可产生持久肿瘤应答。近年来，ICIs的价值已从晚期患者扩展至辅助和新辅助治疗的较早期患者中。据估计，在美国，约36%的癌症患者适合使用ICIs。然而，仅有约20%的患者能从ICIs治疗中获益。因此，需要新的策略来改善ICIs治疗的应答。

临床前研究表明，RAAS在肿瘤生物学中发挥重要作用。在肿瘤微环境中，RAAS可能通过多种机制增强免疫抑制。具体而言，RAAS抑制剂可减少肿瘤中的固体应力，从而增加血管灌注，通过这种物理机制，改善药物和氧气向肿瘤输送，从而增强细胞毒药物和ICIs的治疗效果。

这些基本机制的发现，加之一项局部晚期胰腺癌的前瞻性II期研究中添加RAAS抑制剂有获益，另还有多项回顾性观察性临床研究结果阳性，有必要开展前瞻性随机研究，考察RAAS抑制是否能改善接受传统细胞毒药物、放疗以及ICIs患者的预后（NCT03563248）。

ICIs的疗效，取决于肿瘤靶向T淋巴细胞能否从次级淋巴器官，通过血流，成功转运至肿瘤组织，并在肿瘤微环境中积累并激活。ICIs耐药通常与肿瘤组织内T淋巴细胞浓度低有关，并且高度依赖于血管灌注。因此，RAAS抑制剂潜在增强ICIs获益，有一定科学依据。然而，RAAS抑制剂对ICIs治疗患者预后影响的临床数据，非常有限。

回顾性研究：ICIs同用RAAS抑制剂 两大系统肿瘤总生存率提高

鉴于这一成本低且相对安全的干预措施可能对公共健康产生重大影响，发表在《Eur J Cancer》的该项研究，在一个大型癌症患者队列中，评估了同时使用ICIs和RAAS抑制剂的效果。

研究人员还考察了不同类型的RAAS抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）对总生存率的影响，并考察了RAAS抑制剂对免疫治疗相关不良反应（irAEs）的影响。

在一个单一学术机构中，对所有ICIs治疗的患者进行了回顾性研究。

在10903名患者中，5910人正在服用降压药。在接受降压药治疗的患者中，3426人在ICIs治疗期间服用RAAS抑制剂，2484人服用其他降压药。

结果显示，胸部肿瘤（34%）和黑色素瘤（16%）是最常见的癌症。服用RAAS抑制剂的患者年龄更大，男性较多，心血管风险因素也更多。

在Cox比例风险模型中，同时使用RAAS抑制剂与总生存率更好相关（风险比（HR）：0.92，[95%置信区间（CI）：0.85～0.99]，P=0.032）。

胃肠道肿瘤（HR：0.82，[95%CI：0.67～1.01]，P=0.057）和泌尿生殖系统肿瘤（HR：0.81，[95%CI：0.64～1.01]，P=0.067）患者的总生存率有更好的趋势，但未达到统计学显著性。

因此，在这项大型回顾性研究中，ICIs治疗期间同时服用RAAS抑制剂的高血压患者，总生存率较高。这种获益主要见于胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤患者。有必要进行前瞻性随机研究，进一步评估和明确RAAS抑制剂对接受ICIs治疗的癌症患者的获益。

加用RAAS抑制剂小投入大获益 有必要进一步探讨

该项研究结果表明，对于高血压合并癌症的患者，尽管总体死亡风险较高，接受ICIs治疗的同时使用RAAS抑制剂与总生存率更好相关。在常见的癌症中，ICIs治疗时，胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤患者可能从RAAS抑制剂中获益最多，几乎所有的获益都来自这类癌症患者。黑色素瘤或胸部恶性肿瘤的患者没有获益。

组间免疫介导的不良事件发生率没有差异，ACEI组与ARB组的生存率也没有差异。此外，RAAS抑制剂的剂量与对生存率的影响没有相关性，但泌尿生殖系统肿瘤患者除外，泌尿生殖系统肿瘤患者服用高剂量赖诺普利结局更好。

最后，研究人员关于VEGF抑制剂的结果表明，VEGF靶向治疗和RAAS抑制剂可能存在协同作用。

RAAS抑制剂是一种成低本、安全且处方广泛的降压药物。这些药物广泛使用，副作用也广为人知。高达70%的ICIs治疗患者可能会出现irAEs。在该项研究队列中，同时服用RAAS抑制剂患者的irAEs发生率并没有更高。鉴于其对提高总生存率或缓解率的潜在影响，有必要对几种癌症进一步进行前瞻性研究。

根据该项研究结果，RAAS抑制剂治疗可能对胃肠道或泌尿生殖系统肿瘤患者的预后的影响更好。事实上，一项随机临床研究目前正在考察，局部晚期胰腺癌放化疗和抗PD-1治疗时添加氯沙坦的潜在获益（NCT03563248）。此外，本项研究结果与最近发表的另一篇文章相似，其对转移性尿路上皮癌患者进行分析的结果显示，同时使用RAAS抑制剂和ICIs与更高的肿瘤消退率相关。

总之，在这项大型回顾性队列研究中，ICIs治疗同时服用RAAS抑制剂的高血压合并癌症患者，不仅总生存率更好，而且irAEs也未增加。RAAS抑制剂的获益在胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤患者中更为明显。该研究结果进一步表明，RAAS抑制剂具有剂量依赖性效应。这些药物也可能增强ICIs和VEGF靶向联合治疗的效果。有必要进行前瞻性随机研究，以进一步评估和明确RAAS抑制剂对ICIs治疗的癌症患者的获益。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer . 2022 Mar;163:108-118.
Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and survival in patients with hypertension treated with immune checkpoint inhibitors
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065368/